新型促骨形成抗骨质疏松药物的合成与活性研究以及戊二酰亚胺抗生素结构改造与抗病毒活性研究

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第一部分新型促骨形成抗骨质疏松药物的合成与活性研究。
　　临床使用的抗骨质疏松药物大多是抑制骨吸收的药物。为获得新型具有促进骨形成的药物，本基因为报告基因，通过测定模型荧光强度的变化来筛选试药的BMP-2上调活性。筛选得到化合物2-乙酰苯并噻吩(G39)体外活性较好，在大鼠体内也可以明显改善骨质疏松，G39小鼠灌胃给药TD50>5g/kg，毒性很小。
　　本论文在前期工作的基础上，继续进行具有苯并噻吩/苯并呋喃结构的化合物的合成与体内外活性筛选研究，合成得到了48个目标化合物，其中33个未见文献报道。将这48个目标物与其他23个结构类似物和对照药(前人合成的或商业购买的化合物)在同一批进行测试，测定它们在相同摩尔浓度下(4.0μM)在体外模型上上调BMP-2的活性，并讨论构效关系。溶剂0.1％DMSO空白对照的上调率设为100％，试验化合物中，BMP-2上调率>200％的化合物有2个(6b:223％和2e:202％)；BMP-2上调率在170-200％之间的化合物有6个(1e:193％；12b:189％；2dA:186％；2c:185％和2f:181％)；BMP-2上调率在150-170％之间的化合物有5个(8b和11b:164％；10b:160％；1f:157％；5b:150％)。另外，BMP-2上调活性高于先导物G39(4.0μM，上调率115％)的化合物还有16b(144％)、1c(141％)、2dB(139％)、1dB1(124％)、9c(119％)、4c(118％)及11e(117％)。在试验药物浓度是对照药洛伐他丁(Lov，0.4μM)10倍的条件下，上述化合物体外上调BMP-2的活性均高于或相当于阳性对照药洛伐他丁(BMP-2上调率124％)。初步构效关系分析结果，苯环部分羧基或烷氧羰基的引入有利于化合物体外BMP-2上调活性的提高，尤其是苯环5，6位有甲氧或乙氧羰基取代时，活性增加更明显；苯环上甲氧基的引入对2-乙氧羰基苯并呋喃衍生物的活性提高更有利。
　　综合考虑体外活性和结构特点，选择化合物8b、3c和S25和G39进行快速老化小鼠SAMP6(Senescence-accelleratedmouse，strain6)体内进行抗骨质疏松活性的评价。G39在去势大鼠体内抗骨质疏松的作用在前期研究中已经得到证实，本论文又评价了G39在SAMP6小鼠体内对老年性骨质疏松的作用。结果显示，试验化合物均可上调小鼠体内BMP-2蛋白的表达，并不同程度的改善小鼠骨质疏松症状；其中，化合物8b的活性最明显，在体内可以改善小鼠的全身骨密度、改善小鼠骨量水平、提高小鼠血浆骨钙素水平高等作用明显；试验化合物对小鼠骨质疏松症状的改善与其促进骨形成有关。主要脏器的病理切片显示，在试验剂量下连续给药90天，试验化合物的无明显毒性；初步的毒性实验显示，S25在500mg/kg，3c在700mg/kg和8b在500mg/kg剂量下分别一次性灌胃给药，对小鼠无明显毒副作用。
　　第二部分戊二酰亚胺抗生素结构改造与抗病毒活性研究。
　　戊二酰亚胺类抗生素S632A和环己酰亚胺(Cycloheximide，CHX)具有多种抗病毒的活性，但其毒性均大，且S632A为油状物，不利于成药，本论文对这两个抗生素进行结构改造并测定其衍生物的抗病毒活性。
　　对S632A共轭双键的氢化和氮原子的取代得到衍生物S522、S425和S525，但衍生物均失去了抗HIV-1，HSV-1和流感病毒的活性，说明共轭双键和N上的质子对于S632A的抗病毒活性是必需的。由于S632A的戊二酰亚胺六元环在碱性条件易开环，我们设计的成盐反应未能成功进行。结构的不稳定使得羟基保护和羰基还原的反应也未能成功进行。
　　对CHX进行的结构改造的各种条件均使CHX的羟基脱水，而且得到两个产物1a和1b。经过制备液相色谱的分离，培养出1a的单晶，确定1a的绝对构型，发现1a是原料CHX的C-3”手性翻转的脱水产物，又测定1a和1b的圆二色谱，确定1b的C-3”手性。进而对1a进行进一步的衍生。但得到的衍生物也都失去抗HIV-1、抗HSV-1和抗流感的活性。CHX对乙肝病毒的DNA抑制作用不明显，但化合物1a和1b表现了对HBV较强的抑制作用，活性与拉米夫定相当，且1a和1b的选择指数(SI)相对于CHX明显增大。
　　本部分一共得到13个化合物，其中10个目标产物，6个是未见文献报道的化合物，首次确定了2个已知化合物的绝对构型。

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作者
郭会芳;
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作者单位

清华大学医学部;

北京协和医学院;

中国医学科学院;

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授予单位清华大学医学部;北京协和医学院;中国医学科学院;
学科微生物与生化药学
授予学位博士
导师姓名李卓荣;
年度 2009
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类影响生长代谢机能药物;抗生素;
关键词
骨质疏松; 促骨形成; 构效关系; 环己酰亚胺; 抗病毒活性; 药物合成;

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