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高血压遗传机制研究进展

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@@ 高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的疾病。多年的流行病学研究确定了环境因素在高血压发病中的作用，而明显的家族聚集倾向、同卵双生子发病的一致性等又揭示了遗传因素所起的作用［1］。本文对近年来高血压遗传机制研究的一些进展进行综述。rnrn 一、高血压的遗传模式rn 群体中个体血压的变异是一种质量性状(qualitative trait)，还是一种连续分布的数量性状(quantitative trait)？这个问题曾在60年代引起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传模式，即寡基因模式(oligogenic model)和多基因模式(polygenic model)［2］。前者指血压的升高与一种或几种主效基因(major genes)的作用有关，而后者涉及许多微效基因(minor genes)的累积效应。随着分子遗传学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因模式的单基因遗传性高血压(monogenic hypertension)，而且对高血压病(essential h ypertension, EH)有了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式。rnrn 二、单基因遗传性高血压rn 高血压遗传机制研究的重大进展是发现了数种符合孟德尔遗传定律的罕见的单基因遗传性高血压（表1）［1］。现对其中研究最为深入的4种作以简要介绍：rnrnrn 1.糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoidremediable aldosteronism, GRA )：该病由Laidlow等于1966年首先报道。它是一种以严重高血压、盐敏感性、高血容量、低钾血症、代谢性碱中毒、高醛固酮和低肾素水平、尿18羟与18酮类固醇排泄增多以及对噻嗪类利尿剂和螺内脂治疗有效为主要临床特征的常染色体显性遗传病，是因位于染色体8q22 上2个紧密连锁的11β羟化酶(CYP11B1)基因与醛固酮合成酶(CYP11B2)基因发生了不等交换，形成嵌合基因(chimeric gene)，从而引起醛固酮合成酶在肾上腺束状带异位表达所致。该嵌合基因包含有CYP11B1基因的启动子，因而其表达受糖皮质激素的调节，地塞米松治疗有效。rn 2. 表征性盐皮质激素增多症(apparent mineralocorticoit excess, AME)：该病由Mun e等首先报道。它是以血压升高、盐敏感性、高血容量、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素和低醛固酮水平以及对噻嗪类利尿剂和螺内脂治疗有效为特征的常染色体隐性遗传病，尿中无异常类固醇产物，其临床表现与过量服用甘草相似，为11β羟类固醇脱氢酶(11βOHSD) 基因突变引起先天性11βOHSD缺乏，因而不能将氢化考地松转化为考地松，致使肾远曲小管的盐皮质激素受体不能受到保护所致。rn 3. Liddle综合征：它以血压升高、盐敏感性、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素和低醛固酮水平以及对螺内脂治疗无效而对噻嗪类利尿剂和氨苯喋啶治疗有效为临床特征，呈常染色体显性遗传。Shimkets等在家系研究中将该病定位于16号染色体编码氨苯喋啶敏感性上皮钠通道(ENaC)β亚单位的基因突变上，随后发现γ亚单位基因突变也可引起肾集合管ENaC 持续激活，使水盐重吸收增加而诱发高血压。

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