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Q808抗鼠最大电休克发作癫痫活性及其作用机制

         
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目的 观察Q808抗鼠癫痫活性及其作用机制.方法 选取合格大鼠70只随机等分为7组,分别为模型对照组、托吡酯片20 mg/kg、丙戊酸钠100 mg/kg、苯妥英钠35 mg/kg、Q808高剂量60 mg/kg、Q808中剂量30 mg/kg、Q808低剂量15 mg/kg.灌胃给药1次,体积均为20 ml/kg,模型对照组给予同体积0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na).大鼠于给药后1、2、4、6、8、10、12 h各刺激1次.合格小鼠70只随机等分为7组,分别为模型对照组、托吡酯片25 mg/kg、苯妥英钠40 mg/kg、丙戊酸钠150 mg/kg、Q808高剂量80 mg/kg、Q808中剂量40 mg/kg、Q808低剂量20 mg/kg.灌胃给药1次,体积均为20 ml/kg,模型对照组给予同体积0.5％CMC-Na.小鼠于给药后1、2、4、6、8、10、12、24 h各刺激1次.大鼠于给药后1、2、4、6、8、10、12 h各刺激1次.以出现后肢强直性惊厥为观察指标,计算惊厥率.取雄性大鼠15只,分为两组,自发性兴奋性突触后电流(sEP-SC)组6只,抑制性突触白电位(sIPSC)组9只.采用大、小鼠最大电休克发作(MES)癫痫模型和戊四唑、3-巯基丙酸诱发小鼠惊厥,观察其抗癫痫活性;采用高效液相色谱(HPLC)法分析大脑不同区域神经递质含量、采用膜片钳技术观察海马脑片CA1区椎体细胞和原代培养神经元上脑内γ 氨基丁酯(GABA)电流,探讨其作用机制.结果 灌胃给予大鼠60 mg/kg、小鼠80、40 mg/kg Q808后1 h即具有明显的抗MES作用,可持续作用12 h,且无种属差异;同时Q808能明显延长小鼠化学物质诱发惊厥模型的惊厥潜伏期、降低强直率、死亡率及发作级别.HPLC分析表明灌胃大鼠Q80860、30 mg/kg提高了海马GABA含量,降低了丘脑谷氨酸及谷氨酰胺含量,但对皮层神经递质没有明显作用.脑片电生理研究表明,Q808能增强海马脑片CA1区椎体细胞sIPSC频率,而对sIPSC幅值、sEPSC频率及幅值和原代培养神经元上GABA受体介导的电流没有明显影响,提示Q808可能通过提高突触间GABA递质释放频率发挥抗癫痫作用,而不影响GABA受体功能.结论 Q808对MES癫痫发作及化学物质诱发的惊厥均具有明显的抗癫痫活性,其作用机制可能与增强脑内海马sIPSC频率和增加GABA含量有关,而与GABA受体功能无关.

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