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槲皮素通过下调MALAT1抑制膝骨关节炎小鼠软骨损伤及软骨细胞凋亡的相关机制

         
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目的探究槲皮素(quercetin,QUE)通过下调人肺腺癌转移相关转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)抑制膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)小鼠软骨损伤及软骨细胞凋亡的相关机制。方法将雄性C57BL/6小鼠分为假手术组、OA组、OA+QUE组,每组各10只。采用内侧半月板失稳术(destabilization of medial meniscus,DMM)诱导膝OA模型,术后5周,小鼠膝关节腔内注射100μL 0.9%(质量分数)氯化钠注射液或QUE(8μmol/L),每周2次,共8周。术后13周,处死小鼠并采集膝关节,分别进行病理观察、Western blot或反转录定量聚合酶链反应检测。从健康雄性C57BL/6小鼠的膝关节软骨中分离软骨细胞,进行原代培养,分为空白组、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)组、QUE组、IL-1β+QUE组。IL-1β组用小鼠重组IL-1β处理24 h;QUE组用2~256μmol/L QUE作用48 h;IL-1β+QUE组先用IL-1β处理24 h,然后再用4、8、16μmol/L QUE作用;空白组不做任何特殊处理。噻唑兰(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)试剂检测细胞活力。结果与假手术组相比,OA组小鼠OARSI评分(4.50±1.08分vs.0.40±0.52分)、MALAT1 mRNA(1.47±0.06 vs.1.00±0.04)和核因子κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)mRNA(1.71±0.08 vs.1.00±0.03)以及白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP-13)、caspase-3蛋白表达水平显著升高,同时miR-9表达(0.78±0.03 vs.1.00±0.03)降低(P<0.05);相反地,OA+QUE组小鼠OARSI评分改善至2.40±1.26分,同时MALAT1、miR-9、NF-κB、IL-6、MMP-13和caspase-3表达较OA组被逆转(P<0.05)。miR-9存在与MALAT1和NF-κB结合的靶向互补序列,而且QUE可抑制MALAT1启动子的转录活性和相对mRNA表达水平。对于细胞实验,与空白组相比,IL-1β组miR-9表达降低(0.45±0.04 vs.1.00±0.03),NF-κB表达(1.52±0.08 vs.0.99±0.02)升高(P<0.05);而IL-1β+QUE组miR-9和NF-κB表达水平则以剂量依赖性方式较IL-1β组被反转(P<0.05)。结论通过QUE直接靶向MALAT1/miR-9/NF-κB轴可能是治疗KOA的一种新的治疗策略。

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