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Wnt蛋白生成抑制剂2干预破骨细胞的分化

     
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摘要

背景:破骨细胞介导的骨吸收异常激活,导致骨量减少、骨微结构受损和恶化,是骨质疏松症的重要原因。Wnt/β-catenin信号通路可能是预防和治疗骨质疏松症的潜在靶点及工具,过度激活Wnt/β-catenin信号通路可以抑制破骨细胞分化。然而,Wnt/β-catenin信号通路在破骨细胞形成中的生理作用仍有待明确。目的:探讨Wnt蛋白生成抑制剂2(the inhibitor of Wnt production 2,IWP-2)抑制Wnt/β-catenin信号通路对骨髓来源巨噬细胞增殖及分化能力的影响。方法:①提取骨髓来源巨噬细胞,在0-40μmol/L的区间内设置浓度梯度,通过CCK-8实验评估不同浓度IWP-2处理24,72,120 h后对骨髓来源巨噬细胞增殖的影响;②在体外建立经典的破骨细胞分化模型,用5,10μmol/L IWP-2及等量溶剂处理经100μg/L核因子κB受体激活因子配体诱导的骨髓来源巨噬细胞,收集0,1,3,5 d的蛋白,通过Western blot检测破骨分化过程中Wnt/β-catenin信号通路活力变化及IWP-2对其的抑制作用;③用非毒性浓度(0,5,10μmol/L)的IWP-2处理经100μg/L核因子κB受体激活因子配体诱导的骨髓来源巨噬细胞6 d,通过抗酒石酸酸性磷酸酶染色评估IWP-2对破骨细胞分化的影响,实时荧光定量PCR检测破骨细胞分化相关特征基因NFATc1、Oscar、CTSK、Acp5、Mmp9、Dcstamp mRNA的表达水平。结果与结论:①不同浓度IWP-2处理24 h,10μmol/L IWP-2可促进骨髓来源巨噬细胞增殖;不同浓度IWP-2处理72 h和120 h,10μmol/L及以下浓度的IWP-2对骨髓来源巨噬细胞增殖无明显影响,而高浓度(20,30,40μmol/L)IWP-2可抑制骨髓来源巨噬细胞增殖;②核因子κB受体激活因子配体刺激1,3,5 d,对照组Activeβ-catenin的蛋白表达水平逐渐升高,而5,10μmol/L IWP-2处理组Activeβ-catenin的蛋白表达水平均受到抑制;③对照组可见许多大且细胞形态不规则的多核成熟破骨细胞形成,而IWP-2处理组显示这些细胞的数量和大小呈剂量依赖性下降,表明IWP-2可抑制破骨细胞分化;④破骨细胞分化相关特征基因NFATc1、Oscar、CTSK、Acp5、Mmp9、Dcstamp mRNA表达水平经IWP-2处理后均下调;⑤提示IWP2可在体外抑制破骨细胞分化,其可能通过直接或间接抑制破骨细胞分化相关特征基因的表达,起到预防和治疗骨质疏松症的作用。

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