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普拉曲沙的合成工艺优化

         
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本研究改进了普拉曲沙(1)的合成工艺。4-甲氧甲酰基苯乙酸甲酯(2)与3-溴丙炔反应得到α-丙炔基-α-(4-甲氧甲酰基苯基)乙酸甲酯(3),反应中使用六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)代替六甲基二硅基氨基钾(KHMDS),反应选择性提高,生成的3与杂质4-[(4-甲氧基羰基)-1,6-庚二炔-4-基]苯甲酸甲酯(8)的比例由3∶1提高至99∶1。3与6-溴甲基-2,4-二氨基蝶啶(4)发生亲电取代反应,再经水解、脱羧和缩合反应得到N-[4-[1-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)-甲基]-3-丁炔-1-基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯(7),最后经酯水解、酸化反应生成目标产物1。合成1时,通过分批加氢氧化钠溶液的方式,将过度水解杂质的含量控制在0.1%以下,随后直接酸化,避免因使用醇溶剂导致消旋化的发生。该工艺所得产品1纯度99.85%,ee 99.74%,总收率由27%提高至43%。

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