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首页> 美国卫生研究院文献>Journal of the Royal Society Interface >2P2IHUNTER: a tool for filtering orthosteric protein–protein interaction modulators via a dedicated support vector machine
【2h】

2P2IHUNTER: a tool for filtering orthosteric protein–protein interaction modulators via a dedicated support vector machine

机译：2P2IHUNTER：一种通过专用支持向量机过滤正构蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的工具

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摘要

Over the last 10 years, protein–protein interactions (PPIs) have shown increasing potential as new therapeutic targets. As a consequence, PPIs are today the most screened target class in high-throughput screening (HTS). The development of broad chemical libraries dedicated to these particular targets is essential; however, the chemical space associated with this ‘high-hanging fruit’ is still under debate. Here, we analyse the properties of 40 non-redundant small molecules present in the 2P2I database () to define a general profile of orthosteric inhibitors and propose an original protocol to filter general screening libraries using a support vector machine (SVM) with 11 standard Dragon molecular descriptors. The filtering protocol has been validated using external datasets from PubChem BioAssay and results from in-house screening campaigns. This external blind validation demonstrated the ability of the SVM model to reduce the size of the filtered chemical library by eliminating up to 96% of the compounds as well as enhancing the proportion of active compounds by up to a factor of 8. We believe that the resulting chemical space identified in this paper will provide the scientific community with a concrete support to search for PPI inhibitors during HTS campaigns.
机译：在过去的十年中，蛋白质间相互作用（PPI）已显示出作为新治疗靶标的潜力越来越大。因此，PPI在当今的高通量筛选（HTS）中是筛选最多的目标类别。开发专门针对这些特定目标的广泛化学文库至关重要；但是，与此“高挂水果”相关的化学空间仍在争论中。在这里，我们分析了2P2I数据库中存在的40个非冗余小分子（）的性质，以定义正构抑制剂的一般概况，并提出了使用支持向量机（SVM）和11种标准Dragon筛选原始筛选文库的原始协议分子描述符。已使用PubChem BioAssay的外部数据集和内部筛选活动的结果对过滤协议进行了验证。这种外部盲验证证明了SVM模型能够通过消除多达96％的化合物以及将活性化合物的比例提高多达8倍来减小过滤后的化学文库的大小。本文确定的化学空间将为科学界在HTS运动期间寻找PPI抑制剂提供具体支持。

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