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【2h】

Sterol 14α−Demethylase Structure-Based Design of VNI ((R)-N−(l- (24-Dichlorophenyl)-2-(1H−imidazol-1-yl)ethyl)-4-(5-phenyl-134- oxadiazol-2-yl)benzamide)) Derivatives To Target Fungal Infections: Synthesis Biological Evaluation and Crystallographic Analysis

机译：基于甾醇14α-脱甲基酶结构的VNI（（R）-N-（1-（24-二氯苯基）-2-（1H-咪唑-1-基）乙基）-4-（5-苯基-1） 34- oxadiazol-2-yl）benzamide））衍生物靶向真菌感染：合成生物学评估和晶体学分析

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摘要

Because of the increase in the number of immunocompromised patients, the incidence of invasive fungal infections is growing, but the treatment efficiency remains unacceptably low. The most potent clinical systemic antifungals (azoles) are the derivatives of two scaffolds: ketoconazole and fluconazole. Being the safest antifungal drugs, they still have shortcomings, mainly because of pharmacokinetics and resistance. Here, we report the successful use of the target fungal enzyme, sterol 14α−demethylase (CYP51), for structure-based design of novel antifungal drug candidates by minor modifications of VNI [(R)-N-(1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H−imidazol-1-yl)ethyl)-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzamide)], an inhibitor of protozoan CYP51 that cures Chagas disease. The synthesis of fungi-oriented VNI derivatives, analysis of their potencies to inhibit CYP51s from two major fungal pathogens (Aspergillus fumigatus and Candida albicans), microsomal stability, effects in fungal cells, and structural characterization of A. fumigatus CYP51 in complexes with the most potent compound are described, offering a new antifungal drug scaffold and outlining directions for its further optimization.
机译：由于免疫受损患者数量的增加，侵袭性真菌感染的发生率正在增加，但是治疗效率仍然低得令人无法接受。临床上最有效的系统性抗真菌药（唑类）是两种支架的衍生物：酮康唑和氟康唑。作为最安全的抗真菌药物，它们仍然存在缺点，主要是由于药代动力学和耐药性。在这里，我们报告了目标真菌酶，甾醇14α-脱甲基酶（CYP51），通过对VNI的微小修饰，成功地用于新型抗真菌药物候选物的基于结构的设计[[R）-N-（1-（2,4 -二氯苯基）-2-（1H-咪唑-1-基）乙基）-4-（5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基）-苯甲酰胺）]，一种原虫CYP51的抑制剂，可治愈美洲锥Cha猴疾病。面向真菌的VNI衍生物的合成，其抑制来自两种主要真菌病原体（烟曲霉和白色念珠菌）的CYP51s的能力，微粒体稳定性，对真菌细胞的作用以及最复杂的烟曲霉CYP51的结构表征描述了有效的化合物，提供了新的抗真菌药物支架并概述了进一步优化的方向。

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