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【2h】

Discovery of a Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6- phosphogluconolactonase inhibitor (RZ)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-34-dihydro-2H-benzob14thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth in vitro

机译：发现疟原虫葡萄糖-6-磷酸脱氢酶6-磷光葡聚糖酰胺酶抑制剂（RZ）-N - （（1-乙基吡咯烷-2-基）甲基）-2-（2-氟苄基）-3-氧代-3 4-二氢-2H-苯并B 14噻嗪-6-甲酰胺（ML276）减少寄生虫生长体外

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摘要

A high throughput screen of the NIH’s MLSMR collection of ~340,000 compounds was undertaken to identify compounds that inhibit Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase (PfG6PD). PfG6PD is essential for proliferating and propagating P. falciparum and differs structurally and mechanistically from the human ortholog. The reaction catalyzed by glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) is the first, rate-limiting step in the pentose phosphate pathway (PPP), a key metabolic pathway sustaining anabolic needs in reductive equivalents and synthetic materials in fastgrowing cells. In P. falciparum the bifunctional enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase-6- phosphogluconolactonase (PfGluPho) catalyzes the first two steps of the PPP. Because P. falciparum and infected host red blood cells rely on accelerated glucose flux, they depend on the G6PD activity of PfGluPho. The lead compound identified from this effort, (R,Z)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2- (2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide, >11, (ML276), is a submicromolar inhibitor of PfG6PD (IC50 = 889 nM). It is completely selective for the enzyme’s human isoform, displays micromolar potency (IC50 = 2.6 μM) against P. falciparum in culture, and has good drug-like properties, including high solubility and moderate microsomal stability. Studies testing the potential advantage of inhibiting PfG6PD in vivo are in progress.
机译：美国国立卫生研究院（NIH）的MLSMR收集了约340,000种化合物，进行了高通量筛选，以鉴定抑制恶性疟原虫葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（PfG6PD）的化合物。 PfG6PD对于恶性疟原虫的增殖和繁殖至关重要，并且在结构和机制上与人类直系同源基因不同。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）催化的反应是磷酸戊糖途径（PPP）中的第一步，是限速步骤，这是维持快速生长细胞中还原当量和合成物质合成代谢需求的关键代谢途径。在恶性疟原虫中，双功能酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶-6-磷酸葡萄糖酸内酯酶（PfGluPho）催化PPP的前两个步骤。由于恶性疟原虫和感染的宿主红细胞依赖于加速的葡萄糖通量，因此它们依赖于PfGluPho的G6PD活性。从这一努力中鉴定出的主要化合物是（R，Z）-N-（（1-乙基吡咯烷-2-基）甲基）-2-（2-氟亚苄基）-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-6-羧酰胺，> 11 ，（ML276），是PfG6PD的亚微摩尔抑制剂（IC50 = 889 nM）。它对酶的人同种型具有完全选择性，在培养物中对恶性疟原虫表现出微摩尔效价（IC50 = 2.6μM），并具有良好的类药物特性，包括高溶解度和适度的微粒体稳定性。测试体内抑制PfG6PD潜在优势的研究正在进行中。

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