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首页> 美国卫生研究院文献>Wiley-Blackwell Online Open >Structure–Activity Studies of N‐Butyl‐1‐deoxynojirimycin (NB‐DNJ) Analogues: Discovery of Potent and Selective Aminocyclopentitol Inhibitors of GBA1 and GBA2
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Structure–Activity Studies of N‐Butyl‐1‐deoxynojirimycin (NB‐DNJ) Analogues: Discovery of Potent and Selective Aminocyclopentitol Inhibitors of GBA1 and GBA2

机译：N-丁基-1-脱氧野oji霉素（NB-DNJ）类似物的结构-活性研究：发现GBA1和GBA2的有效和选择性氨基环戊醇抑制剂

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Analogues of N‐butyl‐1‐deoxynojirimycin (NB‐DNJ) were prepared and assayed for inhibition of ceramide‐specific glucosyltransferase (CGT), non‐lysosomal β‐glucosidase 2 (GBA2) and the lysosomal β‐glucosidase 1 (GBA1). Compounds >5 a–>6 f, which carry sterically demanding nitrogen substituents, and compound >13, devoid of the C3 and C5 hydroxy groups present in DNJ/NB‐DGJ (N‐butyldeoxygalactojirimycin) showed no inhibitory activity for CGT or GBA2. Inversion of stereochemistry at C4 of N‐(n‐butyl)‐ and N‐(n‐nonyl)‐DGJ (compounds >24) also led to a loss of activity in these assays. The aminocyclopentitols N‐(n‐butyl)‐ (>35 a), N‐(n‐nonyl)‐4‐amino‐5‐(hydroxymethyl)cyclopentane‐ (>35 b), and N‐(1‐(pentyloxy)methyl)adamantan‐1‐yl)‐1,2,3‐triol (>35 f), were found to be selective inhibitors of GBA1 and GBA2 that did not inhibit CGT (>1 mm), with the exception of >35 f, which inhibited CGT with an IC50 value of 1 mm. The N‐butyl analogue >35 a was 100‐fold selective for inhibiting GBA1 over GBA2 (K i values of 32 nm and 3.3 μm for GBA1 and GBA2, respectively). The N‐nonyl analogue >35 b displayed a K i value of ≪14 nm for GBA1 inhibition and a K i of 43 nm for GBA2. The N‐(1‐(pentyloxy)methyl)adamantan‐1‐yl) derivative >35 f had K i values of ≈16 and 14 nm for GBA1 and GBA2, respectively. The related N‐bis‐substituted aminocyclopentitols were found to be significantly less potent inhibitors than their mono‐substituted analogues. The aminocyclopentitol scaffold should hold promise for further inhibitor development.
机译：制备了N-丁基-1-脱氧野oji霉素（NB-DNJ）的类似物，并分析了其对神经酰胺特异性葡萄糖基转移酶（CGT），非溶酶体β-葡萄糖苷酶2（GBA2）和溶酶体β-葡萄糖苷酶1（GBA1）的抑制作用。带有空间要求氮取代基的化合物> 5 a – > 6 carryf ，以及化合物> 13 ，其中没有DNJ中存在的C3和C5羟基/ NB‐DGJ（N‐丁基脱氧半乳糖嘧啶）对CGT或GBA2没有抑制活性。 N-（正丁基）-和N-（正壬基）-DGJ（化合物> 24 ）的C4处的立体化学反转也导致这些测定的活性降低。氨基环戊醇N-（正丁基）-（> 35 a ），N-（正壬基）-4-氨基-5-（羟甲基）环戊烷（> 35 b >）和N-（1-（戊氧基）甲基）金刚烷-1-基）-1,2,3-三醇（> 35 f ）被发现是GBA1和GBA2的选择性抑制剂除了> 35 f 以外，没有抑制CGT（> 1 mm），IC50值为1 ICmm抑制了CGT。 N-丁基类似物> 35 a 相对于GBA2具有100倍的抑制GBA1选择性（GBA1和GBA2的Ki值分别为32 nm和3.3μm）。 N-壬基类似物> 35 b 对于GBA1抑制显示 K i值为≪14 nm，对于GBA2显示 K i为43 nm。 N -（1-（戊氧基氧基）甲基）金刚烷-1-基）衍生物> 35 f 的 K i值约为16和14 GBA1和GBA2分别为nm。发现相关的 N -双取代氨基环戊糖醇比单取代类似物的有效抑制剂要低得多。氨基环戊醇支架应有望进一步开发抑制剂。

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