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Computer Simulations of Structure–Activity Relationships for hERG Channel Blockers

机译：hERG通道阻滞剂结构与活性关系的计算机模拟

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摘要

The hERG potassium channel is of major pharmaceutical importance,nand its blockade by various compounds, potentially causing serious cardiacnside effects, is a major problem in drug development. Despite the large amounts ofnexisting biochemical data on blockade of hERG by drugs and druglike compounds,nrelatively little is known regarding the structural basis of binding of blockers tonthe channel.Here, we have used a recently developed homology model of hERG tonconduct molecular docking experiments with a series of channel blockers, followednby molecular dynamics simulations of the complexes and evaluation of binding freenenergies with the linear interaction energy method. The calculations yield anremarkably good agreement with experimental binding affinities and allow for anrationalization of three-dimensional structureu0001activity relationships in terms of annumber of key interactions. Two main interaction regions of the channel are thus identified with implications for furthernmutagenesis experiments and design of new compounds.
机译：hERG钾通道具有重要的药物重要性，其被各种化合物的阻断可能潜在地引起严重的心n副作用，是药物开发中的主要问题。尽管有大量关于药物和类药化合物阻断hERG的生化数据，但关于阻断剂与通道的结合的结构基础知之甚少。在这里，我们使用了最近开发的hERG toncon分子对接实验的同源性模型。系列通道阻滞剂，然后用复合物进行分子动力学模拟，并用线性相互作用能法评估结合自由能。该计算与实验结合亲和力具有非常好的一致性，并且允许在许多关键相互作用方面对三维结构与活性关系进行理性化。因此，确定了通道的两个主要相互作用区域，对进一步的诱变实验和新化合物的设计具有重要意义。

著录项

  • 来源
    《Biochemistry》 |2011年第27期|p.6146-6156|共11页
  • 作者

    Lars Boukharta Henrik Kernen Anna Stary-Weinzinger Gran Wallin Bert L. de Groot and Johan Åqvist;

  • 作者单位

    †Department of Cell and Molecular Biology, Uppsala University, Biomedical Center, Box 596, SE-751 24 Uppsala, Sweden‡Department of Pharmacology and Toxicology, University of Vienna, Althanstrasse 14, 1090 Vienna, Austria§Computational Biomolecular Dynamics Group, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Am Fassberg 11,37077 G€ottingen, Germany;

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