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A Functional Assay for Sick Sinus Syndrome Genetic Variants

机译：病态窦房结综合征遗传变异的功能测定

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>Background/Aims: Congenital Sick Sinus Syndrome (SSS) is a disorder associated with sudden cardiac death due to severe bradycardia and prolonged pauses. Mutations in HCN4, the gene encoding inward Na+/K+ current (If), have been described as a cause of congenital SSS. The objective of this study is to develop an SSS model in embryonic zebrafish, and use zebrafish as a moderate-throughput assay to functionally characterize HCN4 variants. Methods: To determine the function of hcn4 in zebrafish, embryos were either bathed in the If -specific blocker (ZD-7288), or endogenous hcn4 expression was knocked down using splice-blocking morpholinos. To assess whether the zebrafish model discriminates benign from pathogenic variants, we tested four HCN4 mutations known to cause human SSS and four variants of unknown significance (VUS). Results: Pharmacological blockade and knockdown of hcn4 in zebrafish phenocopied human SSS, displaying bradycardia and cardiac pauses in intact embryos and explanted hearts. The zebrafish assay correctly identified all disease-causing variants. Of the VUS, the assay predicted 2 as benign and 2 as hypomorphic variants. Conclusions: We conclude that our embryonic zebrafish assay is a novel and effective tool to functionally characterize human HCN4 variants, which can be translated into important clinical prognostic information.
机译：> 背景/目标： 先天性疾病窦综合征（SSS）是一种与严重心动过缓和长时间停顿引起的猝死相关的疾病。 Na + / K + 电流（ I f ），已被描述为先天性SSS的原因。这项研究的目的是在胚胎斑马鱼中建立SSS模型，并使用斑马鱼作为中等通量测定法来功能表征 HCN4 变体。 方法： 为了确定hcn4在斑马鱼中的功能，将胚胎浸泡在 I f 特异性阻断剂中（ZD-7288）或内源性 hcn4 表达可通过阻断剪接的吗啉代敲低。为了评估斑马鱼模型是否将病原体与良性动物区分开来，我们测试了已知会导致人类SSS的四个 HCN4 突变和四个未知意义（VUS）的变异。 结果： 斑马鱼表型复制的人类SSS的 hcn4 药理学阻滞和敲除，在完整的胚胎和离体心脏中表现出心动过缓和心脏停顿。斑马鱼测定法正确识别了所有致病变体。在VUS中，该分析预测2为良性变异，2为亚​​同型变异。 结论： 我们得出的结论是，我们的斑马鱼胚胎测定法是一种功能上表征人 HCN4 变体的新颖有效的工具，可以将其转化为重要的临床预后信息。

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