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Lagging-strand replication shapes the mutational landscape of the genome

机译：滞后链复制塑造了基因组的突变景观

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摘要

The origin of mutations is central to understanding evolution and of key relevance to health. Variation occurs non-randomly across the genome, and mechanisms for this remain to be defined. Here we report that the 5' ends of Okazaki fragments have significantly increased levels of nucleotide substitution, indicating a replicative origin for such mutations. Using a novel method, emRiboSeq, we map the genome-wide contribution of polymerases, and show that despite Okazaki fragment processing, DNA synthesized by error-prone polymerase-α (Pol-α) is retained in vivo, comprising approximately 1.5% of the mature genome. We propose that DNA-binding proteins that rapidly re-associate post-replication act as partial barriers to Pol-δ-mediated displacement of Pol-α-synthesized DNA, resulting in incorporation of such Pol-α tracts and increased mutation rates at specific sites. We observe a mutational cost to chromatin and regulatory protein binding, resulting in mutation hotspots at regulatory elements, with signatures of this process detectable in both yeast and humans.%决定突变在基因组中非随机分布的机制仍有待确定。在这篇论文中,Andrew Jackson及同事报告,"Okazaki片段"(复制过程中在DNA,的拖后链上合成的DNA短片段)的5'端核苷酸替代水平增高。在用来跟踪聚合酶活性的一个新研究出的被称为"emRiboSeq"的方法帮助下,他们发现,尽管存在"Okazaki片段"处理现象,但由"易出错的聚合酶-α"(Pol-α)合成的DNA在活体中被保留了下来,占基因组的约1.5%。这些发现将Pol-α确定为造成基因组变化的一个重要原因,并为核苷酸取代率的点特异性差异提供了一个机制。调控性序列上的突变热点因而是染色质和调控性蛋白结合所付出的一个突变代价。
机译：突变的起源对于理解进化以及与健康的关键相关性至关重要。变异在基因组中非随机地发生，其机制尚待确定。在这里我们报告说，冈崎片段的5'端具有显着增加的核苷酸取代水平，表明此类突变的复制起点。使用一种新颖的方法emRiboSeq，我们绘制了聚合酶在全基因组中的分布图，并显示了尽管冈崎进行片段加工，但由易错聚合酶-α（Pol-α）合成的DNA仍保留在体内，约占DNA的1.5％成熟的基因组。我们建议快速结合后复制的DNA结合蛋白作为Pol-δ介导的Pol-α合成DNA的置换的部分障碍，导致这种Pol-α的结合并增加特定位点的突变率。我们观察到染色质和调节蛋白结合的突变成本，导致调节元件上的突变热点，在酵母和人类中都可检测到此过程的特征。％决定突变在基因组中非随机分布的机制仍待确定。论文中，安德鲁·杰克逊（Andrew Jackson）和同事报告，“ Okazaki片段”（复制过程中在DNA，的拖后链上合成的DNA短片段）的5'端核苷酸替代水平增高。一个新研究出的被称为“ emRiboSeq”的方法帮助下，他们发现，甚至存在“ Okazaki片段”处理现象，但由“易出错的聚合酶-α”（Pol-α）合成的DNA在活体中这些发现将Pol-α确定为造成基因组变化的一个重要原因，并为核苷酸取代率的点差异提供了一个机制。替代性序列上的突变斑点是染色质和分解性蛋白结合所付出的一个突变代价。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2015年第7540期|502-506a3|共6页
  • 作者

    Martin A. M. Reijns; Harriet Kemp; James Ding; Sophie Marion de Proce; Andrew P. Jackson; Martin S. Taylor;

  • 作者单位

    Medical and Developmental Genetics, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

    Biomedical Systems Analysis, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

    Medical and Developmental Genetics, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

    Biomedical Systems Analysis, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

    Medical and Developmental Genetics, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

    Biomedical Systems Analysis, MRC Human Genetics Unit, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH4 2XU, UK;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
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