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The Bloom's syndrome helicase suppresses crossing over during homologous recombination

机译：布卢姆综合症解旋酶抑制同源重组过程中的交叉

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Mutations in BLM, which encodes a RecQ helicase, give rise to Bloom's syndrome, a disorder associated with cancer predisposition and genomic instability. A denning feature of Bloom's syndrome is an elevated frequency of sister chromatid exchanges. These arise from crossing over of chromatid arms during homologous recombination, a ubiquitous process that exists to repair DNA double-stranded breaks and damaged replication forks. Whereas crossing over is required in meiosis, in mitotic cells it can be associated with detrimental loss of heterozygosity. BLM forms an evolutionarily conserved complex with human topoisomerase IIIα (hTOPO IIIα), which can break and rejoin DNA to alter its topology. Inactivation of homologues of either protein leads to hyper-recombination in unicellular organisms. Here, we show that BLM and hTOPO IIIα together effect the resolution of a recombination intermediate containing a double Holliday junction. The mechanism, which we term double-junction dissolution, is distinct from classical Holliday junction resolution and prevents exchange of flanking sequences. Loss of such an activity explains many of the cellular phenotypes of Bloom's syndrome. These results have wider implications for our understanding of the process of homologous recombination and the mechanisms that exist to prevent tumorigenesis.
机译：编码RecQ解旋酶的BLM中的突变会引起Bloom综合征，这是一种与癌症易感性和基因组不稳定相关的疾病。布卢姆综合症的一个特征是姐妹染色单体交换的频率增加。这些来自同源重组过程中染色单体臂的交叉，这是修复DNA双链断裂和复制叉受损的普遍过程。在减数分裂中需要穿越，而在有丝分裂细胞中则可能与有害的杂合性丧失有关。 BLM与人类拓扑异构酶IIIα（hTOPOIIIα）形成了进化保守的复合物，后者可以破坏并重新结合DNA以改变其拓扑结构。任一种蛋白质的同源物的失活导致单细胞生物体中的过度重组。在这里，我们表明BLM和hTOPOIIIα一起影响包含双霍利迪结的重组中间体的分辨率。我们称其为双结溶解的机制与经典的霍利迪结解析度不同，并且可以防止侧翼序列的交换。这种活性的丧失解释了布卢姆综合症的许多细胞表型。这些结果对我们对同源重组过程以及预防肿瘤发生的机制的理解具有更广泛的意义。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2003年第6968期|p.870-874|共5页
  • 作者

    Leonard Wu; Ian D. Hickson;

  • 作者单位

    Cancer Research UK, Weatherall Institute of Molecular Medicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, OX3 9DS, UK;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类 自然科学总论;
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