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首页> 外文期刊>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >Ras activity regulates cyclin E degradation by the Fbw7 pathway
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Ras activity regulates cyclin E degradation by the Fbw7 pathway

机译：Ras活性通过Fbw7途径调节细胞周期蛋白E的降解

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The Skp1-Cullin1 F-box protein-Fbw7 ubiquitin ligase regulates phosphorylation-dependent cyclin E degradation, and disruption of this pathway is associated with genetic instability and tumorigenesis. Fbw7 is a human tumor suppressor that is targeted for mutation in primary cancers. However, mechanisms other than mutation of Fbw7 may also disrupt cyclin E proteolysis in cancers. We show that oncogenic Ha-Ras activity regulates cyclin E degradation by the Fbw7 pathway. Activated Ras impairs Fbw7-driven cyclin E degradation, and, conversely, inhibition of normal Ras activity decreases cyclin E abundance. Moreover, activation of the mitogen-activated protein kinase pathway is the essential Ras function that inhibits cyclin E turnover, and activated Ha-Ras expression inhibits both the binding of cyclin E to Fbw7 and cyclin E ubiquitination. Last, we found that oncogenic Ras activity potentiates cyclin E-induced genetic instability but only when cyclin E is susceptible to degradation by Fbw7. Thus, we conclude that Ras activity regulates Fbw7-mediated cyclin E proteolysis and suggest that impaired cyclin E proteolysis is a mechanism through which Ras mutations promote tumorigenesis.
机译：Skp1-Cullin1 F-box蛋白-Fbw7泛素连接酶调节磷酸化依赖性细胞周期蛋白E的降解，而该途径的破坏与遗传不稳定和肿瘤发生有关。 Fbw7是一种人类肿瘤抑制因子，主要针对原发性癌症中的突变。但是，Fbw7突变以外的其他机制也可能会破坏癌症中的细胞周期蛋白E蛋白水解。我们表明，致癌的Ha-Ras活性通过Fbw7途径调节细胞周期蛋白E降解。活化的Ras削弱了Fbw7驱动的细胞周期蛋白E的降解，相反，正常Ras活性的抑制降低了细胞周期蛋白E的丰度。此外，有丝分裂原活化的蛋白激酶途径的激活是抑制细胞周期蛋白E周转的基本Ras功能，而活化的Ha-Ras表达抑制细胞周期蛋白E与Fbw7的结合以及细胞周期蛋白E泛素化。最后，我们发现致癌性Ras活性增强了细胞周期蛋白E诱导的遗传不稳定，但仅当细胞周期蛋白E易于被Fbw7降解时。因此，我们得出结论，Ras活性调节Fbw7介导的细胞周期蛋白E蛋白水解，并表明受损的细胞周期蛋白E蛋白水解是Ras突变促进肿瘤发生的机制。

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