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首页> 外文期刊>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America >Mono-and multisite phosphorylation enhances Bcl2's antiapoptotic function and inhibition of cell cycle entry functions
【24h】

Mono-and multisite phosphorylation enhances Bcl2's antiapoptotic function and inhibition of cell cycle entry functions

机译：单位和多位磷酸化增强Bcl2的抗凋亡功能并抑制细胞周期进入功能

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Bcl2 functions to suppress apoptosis and retard cell cycle entry. Single-site phosphorylation at serine 70 (S70) is required for Bcl2's antiapoptotic function, and multisite phosphorylation at threonine 69 (T69), S70, and S87 has been reported to inactivate Bcl2. To address this apparent conflict and identify the regulatory role for Bcl2 phosphorylation in cell death and cell cycle control, a series of serine/threonine (S/T) → glutamate/alanine (E/A) mutants including T69E/A, S70E/A, S87E/A, T69E/S70A/S87A (EAA), T69A/S70E/ S87A (AEA), T69A/S70A/S87E (AAE), T69E/S70E/S87E (EEE), and T69A/S70A/S87A (AAA) was created to mimic or abrogate, respectively, either single-site or multisite phosphorylation. The survival and cell cycle status of cells expressing the phosphomimetic or nonphosphorylatable Bcl2 mutants were compared. Surprisingly, all of the E but not the A Bcl2 mutants potently enhance cell survival after stress and retard G_1/S cell cycle transition. The EEE Bcl2 mutant is the most potent, indicating a possible cumulative advantage for multisite phosphorylation of Bcl2 in survival and retardation of G_1/S transition functions. Because the E-containing Bcl2 mutants, but not the A-containing mutants, can more potently block cytochrome c release from mitochondria during apoptotic stress, even at times when steady-state expression levels are similar for all mutants, we conclude that phosphorylation at one or multiple sites within the flexible loop domain of Bcl2 not only stimulates antiapoptotic activity but also can regulate cell cycle entry.
机译：Bcl2的作用是抑制细胞凋亡并阻止细胞周期进入。 Bcl2的抗凋亡功能需要在丝氨酸70处进行单点磷酸化（S70），据报道，在苏氨酸69（T69），S70和S87处进行多点磷酸化可以使Bcl2失活。为了解决这种明显的冲突并确定Bcl2磷酸化在细胞死亡和细胞周期控制中的调控作用，一系列丝氨酸/苏氨酸（S / T）→谷氨酸/丙氨酸（E / A）突变体，包括T69E / A，S70E / A ，S87E / A，T69E / S70A / S87A（EAA），T69A / S70E / S87A（AEA），T69A / S70A / S87E（AAE），T69E / S70E / S87E（EEE）和T69A / S70A / S87A（AAA）分别模拟或消除单位或多位磷酸化的产物。比较了表达磷酸化或不可磷酸化的Bcl2突变体的细胞的存活和细胞周期状态。令人惊讶的是，所有E而不是A Bcl2突变体均有效地增强了应激后的细胞存活并阻止了G_1 / S细胞周期的转变。 EEE Bcl2突变体是最有效的，表明Bcl2的多位磷酸化可能在生存和G_1 / S过渡功能延迟方面具有累积优势。因为含E的Bcl2突变体而非含A的突变体可以在凋亡过程中更有效地阻止细胞色素c从线粒体释放，即使在所有突变体的稳态表达水平相似的情况下，我们也得出结论： Bcl2的柔性环结构域中的多个位点不仅刺激抗凋亡活性，而且可以调节细胞周期进入。

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