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Molecular Modeling Approaches to the Design and Discovery of New Drugs The Example of Phosphoinositide-3-Kinases (PI3Ks)

机译：设计和发现新药的分子建模方法磷酸肌醇-3-激酶（PI3Ks）的实例

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In this work, we report the successful use of molecular modeling for the comprehension of the structural features responsible for the selective inhibition of phosphoinositide-3-kinase (PI3K) p110α, a promising target for anticancer therapy. Indeed, up to now, only one compound (PIK75 = 1) has been reported as a potent and selective inhibitor of this isoform. The lack of a 3D-structurefor this enzyme has clearly hindered the discovery of new p10α selective compounds. In view of this, we combined target-based (homology modeling and docking) and ligand-based (3D-QSAR) approaches in an attempt to define an integrated interaction model for p110α inhibition. We also performed a virtual screening with a view to identify new chemical entities (NCE) that could modulate the activity of PI3Ks and particularly of the p110α isoform. This work led to the discovery of new PI3K inhibitors that are currently optimized into p110α selective inhibitors and is part of an intense anticancer program initiated at the Auckland Cancer Society Research Centre (ACSRC) of the University of Auckland (New Zealand).
机译：在这项工作中，我们报告了分子模型的成功使用，以理解负责选择性抑制磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）p110α（抗癌治疗的有希望的靶标）的结构特征。实际上，到目前为止，只有一种化合物（PIK75 = 1）被报告为这种同工型的有效和选择性抑制剂。该酶缺乏3D结构，显然阻碍了新的p10α选择性化合物的发现。鉴于此，我们结合了基于靶标的方法（同源性建模和对接）和基于配体的方法（3D-QSAR），以试图为p110α抑制定义一个整合的相互作用模型。我们还进行了虚拟筛选，以鉴定可以调节PI3Ks尤其是p110α亚型活性的新化学实体（NCE）。这项工作导致发现了新的PI3K抑制剂，目前已将其优化为p110α选择性抑制剂，并且是奥克兰大学（新西兰）奥克兰癌症协会研究中心（ACSRC）发起的强烈抗癌计划的一部分。

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