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A Small Molecule Inhibitor, 1,2,4,5-Benzenetetraamine Tetrahydrochloride, Targeting the Y397 Site of Focal Adhesion Kinase Decreases Tumor Growth

机译：一个小分子抑制剂，1,2,4,5-苯四胺四盐酸盐，靶向局灶性黏附激酶的Y397位点降低了肿瘤的生长。

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Focal adhesion kinase (FAK) is a nonreceptor kinase that is overexpressed in many types Of tumors. We developed a novel cancer-therapy approach, targeting the main autophosphorylation site of FAK. Y397, by computer modeling and screening of the National Cancer Institute (NCI) small molecule Compounds database. More than 140 000 small molecule compounds were docked into the N-terminal domain of the FAK crystal structure in 100 different orientations that identified 35 compounds. One compound, 14 (1,2,4,5-benzenetetraamine tetrahydrochloride), significantly decreased viability in most of the cells to the levels equal to or higher than control FAK inhibitor la (2-[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenylamino]pyrimidin-4-ylam ino]-N-methylbenzamide, TAE226) from Novartis, Inc. Compound 14 specifically and directly blocked phosphorylation of Y397-FAK in a dose- and time-dependent manner. It increased cell detachment and inhibited cell adhesion ill a dose-dependent manner. Furthermore,.14 effectively caused breast tumor regression in vivo. Thus, targeting the Y397 site of FAK with 14 inhibitor can be effectively used in cancer therapy.
机译：黏着斑激酶（FAK）是一种非受体激酶，在多种类型的肿瘤中均过表达。我们开发了一种针对FAK主要自磷酸化位点的新型癌症治疗方法。 Y397，通过计算机建模和美国国家癌症研究所（NCI）小分子化合物数据库的筛选。超过140 000种小分子化合物以100种不同的方向对接进入FAK晶体结构的N末端结构域，从而鉴定出35种化合物。一种化合物14（1,2,4,5-苯四胺四盐酸盐）在大多数细胞中的生存力显着降低至等于或高于对照FAK抑制剂la（2- [5-氯-2- [2-诺华公司的甲氧基-4-（4-吗啉基）苯基氨基]嘧啶-4-ylam ino] -N-甲基苯甲酰胺，TAE226）。化合物14特异性且直接地以剂量和时间依赖性方式阻断Y397-FAK的磷酸化。它以剂量依赖性方式增加细胞脱离并抑制细胞粘附。此外，.14有效地引起了体内乳腺癌的消退。因此，用14种抑制剂靶向FAK的Y397位点可以有效地用于癌症治疗。

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