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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >4-(1,3-Dimethoxyprop-2-ylamino)-2,7-dimethyl-8-(2, 4-dichlorophenyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazine: a potent, orally bioavailable CRF(1) receptor antagonist.
【24h】

4-(1,3-Dimethoxyprop-2-ylamino)-2,7-dimethyl-8-(2, 4-dichlorophenyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazine: a potent, orally bioavailable CRF(1) receptor antagonist.

机译：4-（1,3-二甲氧基丙-2-基氨基）-2,7-二甲基-8-（2,4-二氯苯基）吡唑并（1,5-a）-1,3,5-三嗪：口服有效可生物利用的CRF（1）受体拮抗剂。

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Structure-activity studies in the pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine series led to the discovery that compound 11i (DMP696) is a potent hCRF(1) receptor antagonist (K(i) = 1.7 nM vs 7.5 nM for alpha-hel-CRF(9-41), hCRF(1) adenylate cyclase IC(50) = 82 nM vs 286 nM for alpha-hel-CRF(9-41)). Compound 11i has excellent oral pharmacokinetic profiles in rats and dogs (37% and 50% oral bioavailabilities, respectively). This compound displays good activity in the rat situational anxiety model (MED = 3 mg/kg (po)), whereas a literature standard 1 (CP154526-1) was inactive (MED > 30 mg/kg (po)). Analogue 11i reduced stereotypical mouth movements in rhesus monkeys by 50% at 21 mg/kg (po) using the human intruder paradigm. Overall, the profile of pyrazolotriazine 11i indicates that hCRF(1) receptor antagonists may be anxiolytic agents, which have reduced motor side effect profiles.
机译：吡唑并[1,5-a] -1,3,5-三嗪系列的结构活性研究导致发现化合物11i（DMP696）是有效的hCRF（1）受体拮抗剂（K（i）= 1.7 nM相对于alpha-hel-CRF（9-41）为7.5 nM，hCRF（1）腺苷酸环化酶IC（50）= 82 nM，而alpha-hel-CRF（9-41）为286 nM）。化合物11i在大鼠和狗中具有出色的口服药代动力学特征（口服生物利用度分别为37％和50％）。该化合物在大鼠情境焦虑模型中表现出良好的活性（MED = 3 mg / kg（po）），而文献标准1（CP154526-1）没有活性（MED> 30 mg / kg（po））。使用人类入侵者模式，类似物11i在21 mg / kg（po）下将恒河猴的定型嘴部运动降低了50％。总体而言，吡唑并三嗪11i的轮廓表明hCRF（1）受体拮抗剂可能是抗焦虑药，其运动副作用有所降低。

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