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首页> 外文期刊>Journal of Medicinal Chemistry >2',6'-Dimethylphenoxyacetyl: a new achiral high affinity P(3)-P(2) ligand for peptidomimetic-based HIV protease inhibitors.
【24h】

2',6'-Dimethylphenoxyacetyl: a new achiral high affinity P(3)-P(2) ligand for peptidomimetic-based HIV protease inhibitors.

机译：2'，6'-二甲基苯氧基乙酰基：一种新的非手性高亲和力P（3）-P（2）配体，用于基于拟肽的HIV蛋白酶抑制剂。

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Starting from palinavir (1), our lead HIV protease inhibitor, we have discovered a new series of truncated analogues in which the P(3)-P(2) quinaldic-valine portion of 1 was replaced by 2', 6'-dimethylphenoxyacetyl. With EC(50)'s in the 1-2 nM range, some of these compounds are among the most potent inhibitors of HIV replication in vitro, reported to date. One of the most promising members in this series (compound 27, BILA 2185 BS) exhibited a favorable overall pharmacokinetic profile, with 61% apparent oral bioavailability in rat. X-ray crystal structures and molecular modeling were used to rationalize the high potency resulting from incorporation of this structurally simple, achiral ligand into the P(3)-P(2) position of hydroxyethylamine-based HIV protease inhibitors.
机译：从我们的主要HIV蛋白酶抑制剂palinavir（1）开始，我们发现了一系列新的截短类似物，其中1的P（3）-P（2）quinaldic-缬氨酸部分被2'，6'-二甲基苯氧基乙酰基取代。据报道，其中EC（50）的浓度在1-2 nM范围内，其中一些化合物是体外HIV复制最有效的抑制剂之一。该系列中最有希望的成员之一（化合物27，BILA 2185 BS）表现出良好的整体药代动力学特征，在大鼠中的表观口服生物利用度为61％。 X射线晶体结构和分子模型被用来合理化由这种结构简单的非手性配体掺入基于羟乙胺的HIV蛋白酶抑制剂的P（3）-P（2）位置而产生的高效能。

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