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【24h】

遺伝子改変動物における精神運動興奮薬の感受性変化 PACAP遺伝子欠損マウスにおける中枢神経作用薬の反応性

机译：转基因动物中PACAP基因缺陷小鼠中枢神经活性剂对精神运动兴奋剂敏感性的变化

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我々は神経ペプチドPACAP（pituitary adenylate cyclase－activating polypeptide）の遺伝子欠損マウス（PACAP－KO）が，新規環境に対する適応の低下や，頻繁なジャンプ行動などの精神行動異常を示すことを見い出し，これらの異常行動がドパミンD2受容体遮断薬のハロペリドールによって改善されることを示した。 さらに，注意力の指標であるprepulse inhibition（PPI）の低下や，マウス同士の社会的相互作用の異常を見い出し，本マウスが種々の高次脳機能障害を示し，それらが統合失調症や注意欠陥多動性障害（ADHD）等のヒト精神疾患に見られる障害と類似性があることを示唆した。 これらの表現型異常の発現機構について各種中枢神経作用薬に対する反応性から解析を試みたところ，アンフェ夕ミンやメチルフエニデート（精神運動興奮薬）によって本マウスの多動性が抑制される逆説的鎮静作用が認められ，薬物反応性の側面においてもヒトADHD病態との類似性が示された。 またセロトニン ドパミンアン夕ゴニストのリスペリドンをはじめ，セロトニン再取り込み阻害薬のフルオキセチン，セロトニン1A受容体作用薬の80H－DPAT等のセロトニン神経機能調節薬に対する反応性に変化が見い出されたことから，PACAP－KOの異常行動発現にはドパミン神経系だけでなく，セロトニン神経系も関与している可能性が示された。 本成績は，PACAP－KOが精神疾患の発症機序の一端や，既知あるいは新規治療薬の薬理作用を解析する上で有用な動物モデルとなる可能性を示すものである。
机译：我们发现神经肽PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活多肽）的基因缺陷小鼠（PACAP-KO）显示出对新环境和心理行为异常（如频繁的跳跃行为）的适应性降低，并且这些异常结果表明，多巴胺D2受体阻滞剂氟哌啶醇改善了行为。此外，我们发现作为注意力指标的前脉冲抑制（PPI）降低，并且小鼠之间的社交互动异常，并且该小鼠表现出各种较高的脑功能障碍，即精神分裂症和注意力不足。有人认为它与人类精神障碍（如多动症（ADHD））中发现的疾病相似。试图根据这些表型异常对各种中枢神经系统药物的反应性来分析其表达机制。观察到有镇静作用，药物反应性也与人多动症相似。此外，发现对5-羟色胺神经功能调节剂的反应性发生了变化，例如：利培酮，5-羟色胺多巴胺晚上激动剂，氟西汀，5-羟色胺再摄取抑制剂和80H-DPAT（5-羟色胺1A受体激动剂）。结果表明，不仅多巴胺神经系统而且5-羟色胺神经系统也可能参与KO异常行为的表达。该结果表明PACAP-KO可能是用于分析精神疾病的一部分致病机制和已知或新治疗剂的药理作用的有用动物模型。

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