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首页> 外文期刊>Biochemistry >Regulated Unmasking of the Cryptic Binding Site for Integrin alpha(M)beta(2) in the gammaC-Domain of Fibrinogen.
【24h】

Regulated Unmasking of the Cryptic Binding Site for Integrin alpha(M)beta(2) in the gammaC-Domain of Fibrinogen.

机译：调节的揭露的隐性结合位点的整合素α（M）beta（2）在纤维蛋白原的gammaC域中。

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Fibrinogen is a ligand for leukocyte integrin alpha(M)beta(2) (CD11b/CD18, Mac-1) and mediates adhesion and migration of leukocytes during the immune-inflammatory responses. The binding site for alpha(M)beta(2) resides in gammaC, a constituent subdomain in the D-domain of fibrinogen. The sequence gamma383-395 (P2-C) in gammaC was implicated as the major binding site for alpha(M)beta(2). It is unknown why alpha(M)beta(2) on leukocytes can bind to immobilized fibrinogen in the presence of high concentrations of soluble fibrinogen in plasma. In this study, we have investigated the accessibility of the binding site in fibrinogen for alpha(M)beta(2). We found that the alpha(M)beta(2)-binding site in gammaC is cryptic and identified the mechanism that regulates its unmasking. Proteolytic removal of the small COOH-terminal segment(s) of gammaC, gamma397/405-411, converted the D(100) fragment of fibrinogen, which contains intact gammaC and is not able to inhibit adhesion of the alpha(M)beta(2)-expressing cells, into the fragment D(98), which effectively inhibited cell adhesion. D(98), but not D(100), bound to the recombinant alpha(M)I-domain, and the alpha(M)I-domain recognition peptide, alpha(M)(Glu(253)-Arg(261)). Exposure of the P2-C sequence in fibrinogen, D(100), and D(98) was probed with a site-specific mAb. P2-C is not accessible in soluble fibrinogen and D(100) but becomes exposed in D(98). P2-C is also unmasked by immobilization of fibrinogen onto a plastic and by deposition of fibrinogen in the extracellular matrix. Thus, exposure of P2-C by immobilization and by proteolysis correlates with unmasking of the alpha(M)beta(2)-binding site in the D-domain. These results demonstrate that conformational alterations regulate the alpha(M)beta(2)-binding site in gammaC and suggest that processes relevant to tissue injury and inflammation are likely to be involved in the activation of the alpha(M)beta(2)-binding site in fibrinogen.
机译：纤维蛋白原是白细胞整合素alpha（M）beta（2）（CD11b / CD18，Mac-1）的配体，并在免疫炎症反应过程中介导白细胞的粘附和迁移。 alpha（M）beta（2）的结合位点位于gammaC中，gammaC是纤维蛋白原D结构域中的一个组成亚结构域。 gammaC中的序列gamma383-395（P2-C）被认为是alpha（M）beta（2）的主要结合位点。未知在血浆中存在高浓度可溶性纤维蛋白原的情况下，为什么白细胞上的alpha（M）beta（2）可以与固定的纤维蛋白原结合。在这项研究中，我们调查了纤维蛋白原中的结合位点对α（M）beta（2）的可及性。我们发现gammaC中的alpha（M）beta（2）结合位点是隐秘的，并确定了调节其解掩蔽的机制。通过蛋白水解去除gammaC的小COOH末端片段gamma397 / 405-411，转化了纤维蛋白原的D（100）片段，其中包含完整的gammaC，并且不能抑制alpha（M）beta（ 2）表达细胞，进入片段D（98），可有效抑制细胞粘附。 D（98），但不是D（100），与重组alpha（M）I结构域和alpha（M）I结构域识别肽，alpha（M）（Glu（253）-Arg（261） ）。用位点特异性mAb探测纤维蛋白原，D（100）和D（98）中P2-C序列的暴露。 P2-C在可溶性纤维蛋白原和D（100）中不可访问，但在D（98）中暴露。通过纤维蛋白原固定在塑料上以及纤维蛋白原在细胞外基质中的沉积，P2-C也未被掩盖。因此，通过固定化和蛋白水解作用暴露的P2-C与D结构域中的alpha（M）beta（2）结合位点的未掩盖有关。这些结果表明，构象改变可调节gammaC中的alpha（M）beta（2）结合位点，并表明与组织损伤和炎症相关的过程可能与alpha（M）beta（2）-的激活有关。纤维蛋白原中的结合位点。

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