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Discovery of potent wall teichoic acid early stage inhibitors

机译：发现强壁壁chochochoic acid早期抑制剂

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The widespread emergence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has dramatically eroded the efficacy of current beta-lactam antibiotics and created an urgent need for novel treatment options. Using an S. aureus phenotypic screening strategy, we have identified small molecule early stage wall teichoic acid (WTA) pathway-specific inhibitors predicted to be chemically synergistic with beta-lactams. These previously disclosed inhibitors, termed tarocins, demonstrate by genetic and biochemical means inhibition of TarO, the first step in WTA biosynthesis. Tarocins demonstrate potent bactericidal synergy in combination with broad spectrum beta-lactam antibiotics across diverse clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococci. The synthesis and structure-activity relationships (SAR) of a tarocin series will be detailed. Tarocins and other WTA inhibitors may provide a rational strategy to develop Gram-positive bactericidal beta-lactam combination agents active against methicillin-resistant Staphylococci. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.
机译：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的广泛出现极大地侵蚀了目前的β-内酰胺类抗生素的功效，并迫切需要新的治疗选择。使用金黄色葡萄球菌表型筛选策略，我们已经确定了预测与β-内酰胺在化学上协同作用的小分子早期壁壁胆酸（WTA）途径特异性抑制剂。这些先前公开的抑制剂，称为塔罗霉素，通过遗传和生化手段证明了抑制WTA生物合成第一步中的TarO。 Tarocins在耐甲氧西林葡萄球菌的各种临床分离株中与广谱β-内酰胺类抗生素联合显示出强大的杀菌协同作用。将详细介绍他他霉素系列的合成和构效关系（SAR）。 Tarocins和其他WTA抑制剂可能为开发对耐甲氧西林的葡萄球菌具有活性的革兰氏阳性β-内酰胺类杀菌剂提供合理的策略。 （C）2016 Elsevier Ltd.保留所有权利。

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