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首页> 外文期刊>American Journal of Physiology >Cyclosporin A produces distal renal tubular acidosis by blocking peptidyl prolyl cis-trans isomerase activity of cyclophilin.
【24h】

Cyclosporin A produces distal renal tubular acidosis by blocking peptidyl prolyl cis-trans isomerase activity of cyclophilin.

机译：环孢菌素A通过阻断亲环蛋白的肽基脯氨酰顺反异构酶活性而产生远端肾小管酸中毒。

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Cyclosporin A (CsA), a widely used immunosuppressant, causes distal renal tubular acidosis (dRTA). It exerts its immunosuppressive effect by a calcineurin-inhibitory complex with its cytosolic receptor, cyclophilin A. However, CsA also inhibits the peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase) activity of cyclophilin A. We studied HCO(3)(-) transport and changes in beta-intercalated cell pH on luminal Cl(-) removal in isolated, perfused rabbit cortical collecting tubules (CCDs) before and after exposure to media pH 6.8 for 3 h. Acid incubation causes adaptive changes in beta-intercalated cells by extracellular deposition of hensin (J Clin Invest 109: 89, 2002). Here, CsA prevented this adaptation. The unidirectional HCO(3)(-) secretory flux, estimated as the difference between net flux and that after Cl(-) removal from the lumen, was -6.7 +/- 0.2 pmol.min(-1).mm(-1) and decreased to -1.3 +/- 0.2 after acid incubation. CsA in the bath prevented the adaptive decreases in HCO(3)(-) secretion and apical Cl(-):HCO(3)(-) exchange. To determine the mechanism, we incubated CCDs with FK-506, which inhibits calcineurin activity independently of the host cell cyclophilin. FK-506 did not prevent the acid-induced adaptive decrease in unidirectional HCO(3)(-) secretion. However, [AD-Ser](8) CsA, a CsA derivative, which does not inhibit calcineurin but inhibits PPIase activity of cyclophilin A, completely blocked the effect of acid incubation on apical Cl(-):HCO(3)(-) exchange. Acid incubation resulted in prominent "clumpy" staining of extracellular hensin and diminished apical surface of beta-intercalated cells [smaller peanut agglutinin (PNA) caps]. CsA and [AD-Ser](8) CsA prevented most hensin staining and the reduction of apical surface; PNA caps were more prominent. We suggest that hensin polymerization around adapting beta-intercalated cells requires the PPIase activity of cyclophilins. Thus CsA is able to prevent this adaptation by inhibition of a peptidyl prolyl cis-trans isomerase activity. Such inhibition maycause dRTA during acid loading.
机译：环孢菌素A（CsA）是一种广泛使用的免疫抑制剂，可导致远端肾小管性酸中毒（dRTA）。它通过钙调神经磷酸酶抑制复合物及其胞质受体亲环蛋白A发挥其免疫抑制作用。然而，CsA还抑制亲环蛋白A的肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase）活性。我们研究了HCO（3）（-）的转运和β插入的细胞pH值在暴露于pH 6.8的介质中3个小时之前和之后，对分离的灌注兔皮质收集管（CCD）中的腔Cl（-）去除的影响。酸温育通过亨斯菌素的细胞外沉积引起β-插入的细胞的适应性改变（J Clin Invest 109：89，2002）。在此，CsA阻止了这种适应。单向HCO（3）（-）分泌通量（估计为净通量与从腔中去除Cl（-）后的通量之差）为-6.7 +/- 0.2 pmol.min（-1）.mm（-1） ），并在酸温育后降至-1.3 +/- 0.2。浴中的CsA阻止了HCO（3）（-）分泌和顶端Cl（-）：HCO（3）（-）交换的适应性下降。为了确定机理，我们将CCD与FK-506一起孵育，该FK-506可以独立于宿主细胞亲环蛋白抑制钙调神经磷酸酶的活性。 FK-506不能阻止酸诱导的单向HCO（3）（-）分泌的适应性下降。但是，[AD-Ser]（8）CsA是一种CsA衍生物，它不抑制钙调神经磷酸酶，但抑制亲环蛋白A的PPIase活性，完全阻断了酸孵育对顶端Cl（-）：HCO（3）（-）的作用。交换。酸温育导致细胞外黏附蛋白显着的“团块状”染色，β插入的细胞[较小的花生凝集素（PNA）帽]的根尖表面减少。 CsA和[AD-Ser]（8）CsA可以防止大多数hensin染色和根尖表面的减少。 PNA上限更为突出。我们建议，在适应性β-插入的细胞周围的hensin聚合需要亲环蛋白的PPIase活性。因此，CsA能够通过抑制肽基脯氨酰顺反异构酶活性来防止这种适应。这种抑制可能在酸加载期间引起dRTA。

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