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首页> 外文期刊>American Journal of Physiology >EL-17 induces type V collagen overexpression and EMT via TGF-p-dependent pathways in obliterative bronchiolitis
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EL-17 induces type V collagen overexpression and EMT via TGF-p-dependent pathways in obliterative bronchiolitis

机译：EL-17在闭塞性细支气管炎中通过TGF-β依赖性途径诱导V型胶原过表达和EMT

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Obliterative bronchiolitis (OB), a fibrotic airway lesion, is the leading cause of death after lung transplantation. Type V collagen [col(V)] overexpression and IL-17-mediated anti-col(V) immunity are key contributors to OB pathogenesis. Here, we report a previously undefined role of IL-17 in inducing col(V) overexpression, leading to epithelial mesenchymal transition (EMT) and subsequent OB. We observed IL-17-mediated induction of col(V) alpha1 chains [alpha1 (V)] in normal airway epithelial cells in vitro and detected alpha1 (V)-specific antibodies in bronchoalveolar lavage fluid of lung transplant patients. Overexpression of IL-17 and col(V) was detected in OB lesions in patient lung biopsies and in a murine OB model. IL-17 is shown to induce EMT, TGF-beta mRNA expression, and SMAD3 activation, whereas downregulating SMAD7 expression in vitro. Pharmacological inhibition of TGF-betaRI tyrosine kinase, p38 MAPK, or focal adhesion kinase prevented col(V) overexpression and EMT. In murine orthotopic lung transplants, neutralizing IL-17 significantly decreased TGF-beta mRNA and protein expression and prevented epithelial repair/ OB. Our findings highlight a feed-forward loop between IL-17 and TGF-beta, leading to induction of col(V) and associated epithelial repair, thus providing one possible link between autoimmunity and OB after lung transplantation.
机译：闭塞性细支气管炎（OB）是一种纤维化的气道病变，是肺移植后死亡的主要原因。 V型胶原蛋白[col（V）]过表达和IL-17介导的抗col（V）免疫是OB发病机理的关键因素。在这里，我们报告IL-17诱导col（V）过度表达，导致上皮间质转化（EMT）和随后的OB以前未定义的作用。我们在体外正常气道上皮细胞中观察到IL-17介导的col（V）alpha1链[alpha1（V）]诱导，并在肺移植患者的支气管肺泡灌洗液中检测到alpha1（V）特异性抗体。在患者肺活检和小鼠OB模型的OB病变中检测到IL-17和col（V）过表达。已显示IL-17诱导EMT，TGF-βmRNA表达和SMAD3激活，而在体外下调SMAD7表达。 TGF-βRI酪氨酸激酶，p38 MAPK或粘着斑激酶的药理抑制作用可防止col（V）过表达和EMT。在鼠原位肺移植中，中和IL-17会明显降低TGF-beta mRNA和蛋白质表达，并阻止上皮修复/ OB。我们的发现突出了IL-17和TGF-beta之间的前馈环，从而导致col（V）的诱导和相关的上皮修复，从而提供了肺移植后自身免疫与OB之间的一种可能联系。

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