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Structural insight into inhibition of human Class II PI3K isoforms: homology modeling, binding site characterization, docking and molecular dynamics studies

机译：抑制人类II类PI3K同种型的结构洞察：同源性建模，结合位点特征，对接和分子动力学研究

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Phosphoinositide-3-kinases (PI3Ks) are members of a large family of serine threonine kinases, which participate in important cellular events like cell survival, growth and proliferation. Among three classes, Class II PI3Ks have not been thoroughly investigated for their role in PI3K mediated signaling. In Class II PI3Ks, particularly PI3KC2 alpha and PI3KC2 beta have been reported to play a role in cancer progression. Due to a lack of structural information, structure based drug design is not feasible for Class II PI3Ks. In the present study, we have constructed homology models of the kinase domain of Class II PI3Ks. Further using combined docking and molecular dynamics (MD) studies, we have investigated the binding mode of reported Class II PI3K inhibitors and their selectivity among Class II isoforms. We found that variations within and near the ATP binding site are responsible for the selectivity of Class II PI3Ks inhibitors. The present study highlights the utility of MD simulation in correct pose selection and will be helpful in guiding the design of selective inhibitors for the different members of Class II PI3Ks.
机译：磷酸二氢醚-3-激酶（PI3K）是大型丝氨酸苏氨酸激酶的成员，其参与细胞存活，生长和增殖等重要的细胞事件。在三类中，II类PI3KS尚未彻底调查它们在PI3K介导的信号中的作用。在II类PI3KS中，据报道，特别是PI3KC2α和PI3KC2β在癌症进展中发挥作用。由于缺乏结构信息，基于结构的药物设计对于II类PI3K表示不可行。在本研究中，我们构建了II类PI3Ks的激酶结构域的同源模型。进一步使用组合对接和分子动力学（MD）研究，我们研究了报告的II类PI3K抑制剂的结合模式及其在II类同种型之间的选择性。我们发现ATP结合位点内和附近的变化负责II类PI3KS抑制剂的选择性。本研究突出了MD模拟在正确的姿势选择中的效用，并有助于引导II类PI3KS的不同成员的选择性抑制剂的设计。

著录项

  • 来源
    《RSC Advances》 |2016年第113期|共13页
  • 作者

    Kumar Vikash; Siddiqi Mohammad Imran;

  • 作者单位

    CSIR Cent Drug Res Inst Mol &

    Struct Biol Div Lucknow 226031 Uttar Pradesh India;

    CSIR Cent Drug Res Inst Mol &

    Struct Biol Div Lucknow 226031 Uttar Pradesh India;

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  • 正文语种 eng
  • 中图分类 化学;
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