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Mechanisms of Channel Block in Calcium-Permeable AMPA Receptors

机译：钙渗透性AMPA受体中通道块的机制

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AMPA receptors mediate fast excitatory neurotransmission and are critical for CNS development and function. Calcium-permeable subsets of AMPA receptors are strongly implicated in acute and chronic neurological disorders. However, despite the clinical importance, the therapeutic landscape for specifically targeting them, and not the calcium-impermeable AMPA receptors, remains largely undeveloped. To address this problem, we used cryo-electron microscopy and electrophysiology to investigate the mechanisms by which small-molecule blockers selectively inhibit ion channel conductance in calcium-permeable AMPA receptors. We determined the structures of calcium-permeable GluA2 AMPA receptor complexes with the auxiliary subunit stargazin bound to channel blockers, including the orb weaver spider toxin AgTx-636, the spider toxin analog NASPM, and the adamantane derivative IEM-1460. Our structures provide insights into the architecture of the blocker?binding site and the mechanism of trapping, which are critical for development of small molecules that specifically target calcium-permeable AMPA receptors.
机译：AMPA受体介导快速兴奋性神经递质，对CNS开发和功能至关重要。 AMPA受体的钙渗透子集强烈地涉及急性和慢性神经系统疾病。然而，尽管临床重要性，但特异性靶向它们的治疗景观，而不是钙不透气的AMPA受体仍然持续开发。为了解决这个问题，我们使用了低温电子显微镜和电生理学来研究小分子阻断者在渗透可钙的AMPA受体中选择性地抑制离子通道电导的机制。我们确定了与通道阻滞剂结合的辅助亚基甲腺癌的钙渗透性Glua2AmPa受体复合物的结构，包括ORB WEAVER蜘蛛毒素AGTX-636，蜘蛛毒素模拟Naspm和亚烷烷衍生物IEM-1460。我们的结构提供了对阻滞剂的结构的见解？结合位点和诱捕机制，这对于专门靶向钙可渗透的AMPA受体的小分子的发展至关重要。

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