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首页> 外文期刊>日本结晶学会志 >ヒト由来ポリADP-リボースポリメラーゼの立体構造解析：阻害剤結合による活性部位の構造変化
【24h】

ヒト由来ポリADP-リボースポリメラーゼの立体構造解析：阻害剤結合による活性部位の構造変化

机译：人源多达培养酶的三维结构分析 - 抑制剂结合的活性位点的结构变化

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以上のように，ヒトcatPARPについてN末端を修飾することによって，迅速に解析レベルの結晶を獲得できるプロトコールを完成させた．ついでFR257517との複合体のX線結晶構造解析を実施し，これまでに報告例のない様式で結合していることを見出した．その中で最も特徴的なこととして，阻害剤結合が原因であるinduced-fitにより構造変化が生じて，円錐形の疎水性サイトが現れていることを見出した．以上の解析結果から，阻害剤のどの部分にどの程度多様性をもたせることが可能なのかを明らかにすることができた．実際にこれら構造情報をフルに活用した構造変換により，阻害活性を保持したままで脳への移行性を改善した誘導体を創出することに成功している．また，これらの化合物がパーキンソン病モデルで有効性を示すことも確認している．最後に，一連の研究は，Ⅹ線結晶学者だけでなく，合成研究，薬理研免計算化学，蛋白工学研究の各専門家が一致団結し、お互いに叱咤激励して進めることで初めて成功に導くことができたことを強調しておきたい．
机译：如上所述，通过修改人CatPAP的N-末端，可以快速完成协议以获得分析水平晶体。然后，进行了与FR257517的复合物的X射线晶体结构分析，发现它已经以不报告的方式偶联。其中，通过抑制剂结合引起的诱导纤维发生的结构变化，发现出现锥形疏水性点。根据上述分析结果，可以阐明抑制剂的哪一部分可能具有多样性。事实上，充分利用这些结构信息的结构变换成功地创造了改善过渡到大脑的衍生物，同时保持抑制活性。此外，还证实这些化合物在帕金森病模型中表现出疗效。最后，一系列研究不仅导致X射线结晶器，还导致X射线结晶器，而且还导致综合研究，药代动力学计算化学和蛋白质工程研究，他们通过互相鼓励并互相促进我想要强调我所能的成功。

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