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【24h】

Disruption of mdr1a p-glycoprotein gene results in dysfunction of blood-inner ear barrier in mice.

机译：mdr1a p-糖蛋白基因的破坏导致小鼠血液内耳屏障功能障碍。

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P-glycoprotein (p-gp), a drug transporter in multidrug-resistant cancer cells, is a transmembrane protein encoded by mdr1a, mdr1b and mdr2 genes in mice. In our previous report, high level p-gp was immunohistochemically detected in capillary endothelial cells of the guinea pig inner ear, supporting a possible role as an extrusion pump in the blood-inner ear barrier (BIB). We investigated the functional involvement of p-gp in the inner ear using mdr1a gene knock-out mice [mdr1a(-/-) mice]. Pharmacokinetic analyses showed that mdr1a(-/-) mice displayed obviously increased accumulations of the p-gp-transported drugs doxorubicin (adriamycin, ADM) and vinblastine in the inner ear tissues compared with those in mdr1a(+/+) mice. Subsequent functional studies using auditory-evoked brainstem responses showed hearing impairment only in mdr1a(-/-) mice after administering these drugs. Furthermore, inhibition of p-gp function by co-administration of cyclosporin A (CsA) with doxorubicin (ADM) in mdr1a(+/+) mice resulted in increased accumulation of ADM in inner ear tissues and hearing impairment similar to that noted in mdr1a(-/-) mice. We conclude that mdr1a p-gp, which acts as an efflux pump in the inner ear, prevents ototoxicity induced by p-gp substrate drugs and contributes to a new functional mechanism in the BIB.
机译：P-糖蛋白（p-gp）是耐多药癌细胞中的一种药物转运蛋白，是小鼠中mdr1a，mdr1b和mdr2基因编码的跨膜蛋白。在我们以前的报告中，在豚鼠内耳的毛细血管内皮细胞中免疫组化检测到了高水平的p-gp，这支持了其在血内耳屏障（BIB）中作为挤出泵的作用。我们调查了使用mdr1a基因敲除小鼠[mdr1a（-/-）小鼠]的内耳中p-gp的功能参与。药代动力学分析表明，与mdr1a（+ / +）小鼠相比，mdr1a（-/-）小鼠的内耳组织中p-gp转运药物阿霉素（阿霉素，ADM）和长春碱的积累明显增加。随后的使用听觉诱发的脑干反应的功能研究表明，仅在服用了这些药物的mdr1a（-/-）小鼠中出现听力障碍。此外，在mdr1a（+ / +）小鼠中环孢菌素A（CsA）与阿霉素（ADM）共同给药对p-gp功能的抑制导致内耳组织中ADM的积累增加，并且听力障碍类似于mdr1a中所述（-/-） 老鼠。我们得出的结论是，mdr1a p-gp充当内耳的外排泵，可防止p-gp底物药物引起的耳毒性，并有助于BIB中的新功能机制。

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