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Controlled exploration of structural databases: the case of farnesyl transferase inhibitors.

机译：结构数据库的受控探索：法呢基转移酶抑制剂的案例。

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Among the newer and promising weapons against cancer are Farnesyl Transferase Inhibitors (FTI). Indeed it is known that the enzyme Farnesyl Transferase (FT), catalyses the prenylation of cysteine residues of several proteins associated with cancer progression, including oncogenic forms of Ras.FTI could alter tumour progression. Exploration of our corporate structural database, based on concepts of diversity and similarity, brought forward a quinazoline-2,4-dione possessing weak farnesyl transferase inhibitory properties. A systematic modulation of structural parameters allowed the elaboration of a series of analogs out of which the most potent compound (21b) exhibited an IC(50) of 19 nM on FT, an excellent cellular activity on the oncogenic H-Ras-transfected cell line Ras #1, as well as selectivity (ratio of IC(50) on parental RAT2 cells/ IC(50) on Ras#1 cells > 2000). Moreover this compound also showed encouraging "in vivo" activity. The synthesis of these new chemical entities as well as the structure activity relationships found following pharmacological testing, is described.
机译：法呢基转移酶抑制剂（FTI）是抗癌的最新武器。确实，人们知道法尼基转移酶（FT）催化与癌症进展相关的几种蛋白质（包括Ras.FTI致癌形式）的半胱氨酸残基的异戊二烯化。基于多样性和相似性的概念对我们公司结构数据库的探索，提出了一种具有弱法呢基转移酶抑制特性的喹唑啉-2,4-二酮。对结构参数的系统调节允许精心设计一系列类似物，其中最有效的化合物（21b）在FT上的IC（50）表现为19 nM，在致癌的H-Ras转染的细胞系上具有出色的细胞活性Ras＃1以及选择性（亲本RAT2细胞上的IC（50）/ Ras＃1细胞上的IC（50）的比率> 2000）。此外，该化合物还显示出令人鼓舞的“体内”活性。描述了这些新化学实体的合成以及在药理学测试后发现的结构活性关系。

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