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首页> 外文期刊>Cancer Cell >Wnt/Ca2+/NFAT signaling maintains survival of Ph+ leukemia cells upon inhibition of Bcr-Abl.
【24h】

Wnt/Ca2+/NFAT signaling maintains survival of Ph+ leukemia cells upon inhibition of Bcr-Abl.

机译：Wnt / Ca2 + / NFAT信号传导在抑制Bcr-Abl后维持Ph +白血病细胞的存活。

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Although Bcr-Abl kinase inhibitors have proven effective in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML), they generally fail to eradicate Bcr-Abl(+) leukemia cells. To identify genes whose inhibition sensitizes Bcr-Abl(+) leukemias to killing by Bcr-Abl inhibitors, we performed an RNAi-based synthetic lethal screen with imatinib mesylate in CML cells. This screen identified numerous components of a Wnt/Ca(2+)/NFAT signaling pathway. Antagonism of this pathway led to impaired NFAT activity, decreased cytokine production, and enhanced sensitivity to Bcr-Abl inhibition. Furthermore, NFAT inhibition with cyclosporin A facilitated leukemia cell elimination by the Bcr-Abl inhibitor dasatinib and markedly improved survival in a mouse model of Bcr-Abl(+) acute lymphoblastic leukemia (ALL). Targeting this pathway in combination with Bcr-Abl inhibition could improve treatment of Bcr-Abl(+) leukemias.
机译：尽管已证明Bcr-Abl激酶抑制剂可有效治疗慢性粒细胞白血病（CML），但它们通常无法根除Bcr-Abl（+）白血病细胞。为了鉴定其抑制作用使Bcr-Abl（+）白血病对Bcr-Abl抑制剂致敏的基因，我们在CML细胞中用甲磺酸伊马替尼进行了基于RNAi的合成致死筛选。此屏幕确定了Wnt / Ca（2 +）/ NFAT信号通路的众多组成部分。此途径的拮抗作用导致NFAT活性受损，细胞因子生成减少以及对Bcr-Abl抑制的敏感性增强。此外，环孢菌素A对NFAT的抑制作用促进了Bcr-Abl抑制剂dasatinib清除白血病细胞，并显着提高了Bcr-Abl（+）急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型的存活率。靶向结合Bcr-Abl抑制的这一途径可以改善Bcr-Abl（+）白血病的治疗。

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