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首页> 外文期刊>Cancer Cell >Treatment-Emergent Mutations in NAEβ Confer Resistance to the NEDD8-Activating Enzyme Inhibitor MLN4924
【24h】

Treatment-Emergent Mutations in NAEβ Confer Resistance to the NEDD8-Activating Enzyme Inhibitor MLN4924

机译：NAEβ的治疗性突变赋予对NEDD8激活酶抑制剂MLN4924的抗性

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MLN4924 is an investigational small-molecule inhibitor of NEDD8-activating enzyme (NAE) in clinical trials for the treatment of cancer. MLN4924 is a mechanism-based inhibitor, with enzyme inhibition occurring through the formation of a tight-binding NEDD8-MLN4924 adduct. In cell and xenograft models of cancer, we identified treatment-emergent heterozygous mutations in the adenosine triphosphate binding pocket and NEDD8-binding cleft of NAEβ as the primary mechanism of resistance to MLN4924. Biochemical analyses of NAEβ mutants revealed slower rates of adduct formation and reduced adduct affinity for the mutant enzymes. A compound with tighter binding properties was able to potently inhibit mutant enzymes in cells. These data provide rationales for patient selection and the development of next-generation NAE inhibitors designed to overcome treatment-emergent NAEβ mutations.
机译：MLN4924是NEDD8活化酶（NAE）的研究性小分子抑制剂，在临床试验中用于治疗癌症。 MLN4924是一种基于机理的抑制剂，通过形成紧密结合的NEDD8-MLN4924加合物来产生酶抑制作用。在癌症的细胞和异种移植模型中，我们确定了NAEβ的三磷酸腺苷结合口袋和NEDD8结合裂隙中出现的治疗性杂合突变是对MLN4924耐药的主要机制。对NAEβ突变体的生化分析表明，加合物形成速率较慢，加合物对突变酶的亲和力降低。具有更紧密结合特性的化合物能够有效抑制细胞中的突变酶。这些数据为患者选择和开发旨在克服治疗性NAEβ突变的下一代NAE抑制剂提供了依据。

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