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【24h】

Therapeutic Effect of γ-Secretase Inhibition in Kras G12V-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma by Derepression of DUSP1 and Inhibition of ERK

机译：抑制DUSP1和抑制ERK对γ-分泌酶抑制在Kras G12V驱动的非小细胞肺癌中的治疗作用

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Here, we have investigated the role of the Notch pathway in the generation and maintenance of Kras G12V-driven non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). We demonstrate by genetic means that γ-secretase and RBPJ are essential for the formation of NSCLCs. Of importance, pharmacologic treatment of mice carrying autochthonous NSCLCs with a γ-secretase inhibitor (GSI) blocks cancer growth. Treated carcinomas present reduced HES1 levels and reduced phosphorylated ERK without changes in phosphorylated MEK. Mechanistically, we show that HES1 directly binds to and represses the promoter of DUSP1, encoding a dual phosphatase that is active against phospho-ERK. Accordingly, GSI treatment upregulates DUSP1 and decreases phospho-ERK. These data provide proof of the in vivo therapeutic potential of GSIs in primary NSCLCs.
机译：在这里，我们研究了Notch通路在Kras G12V驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的产生和维持中的作用。我们通过遗传手段证明，γ-分泌酶和RBPJ对非小细胞肺癌的形成至关重要。重要的是，用γ-分泌酶抑制剂（GSI）对携带自体NSCLC的小鼠进行药物治疗可阻止癌症的生长。经治疗的癌症表现出降低的HES1水平和降低的磷酸化ERK，而磷酸化MEK不变。从机理上讲，我们显示HES1直接结合并抑制DUSP1的启动子，该启动子编码对磷酸ERK具有活性的双磷酸酶。因此，GSI处理上调DUSP1并降低磷酸化-ERK。这些数据提供了原发性非小细胞肺癌中GSI的体内治疗潜力的证据。

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