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Identifying Activity Cliff Generators of PPAR Ligands Using SAS Maps

机译：使用SAS映射识别PPAR配体的活动悬崖生成器

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Abstract: Structure-activity relationships (SAR) of compound databases play a key role in hit identification and lead optimization. In particular, activity cliffs, defined as a pair of structurally similar molecules that present large changes in potency, provide valuable SAR information. Herein, we introduce the concept of activity cliff generator, defined as a molecular structure that has a high probability to form activity cliffs with molecules tested in the same biological assay. To illustrate this concept, we discuss a case study where Structure-Activity Similarity maps were used to systematically identify and analyze activity cliff generators present in a dataset of 168 compounds tested against three peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) subtypes. Single-target and dual-target activity cliff generators for PPARa and 8 were identified. In addition, docking calculations of compounds that were classified as cliff generators helped to suggest a hot spot in the target protein responsible of activity cliffs and to analyze its implication in ligand-enzyme interaction.
机译：摘要：化合物数据库的构效关系（SAR）在命中识别和线索优化中起着关键作用。特别是，活动悬崖（定义为一对结构相似的分子，其效能会发生很大变化）提供了有价值的SAR信息。在这里，我们介绍了活动悬崖产生器的概念，定义为一种分子结构，该分子结构很可能与在同一生物学实验中测试的分子形成活动悬崖。为了说明这一概念，我们讨论了一个案例研究，其中使用结构-活性相似图谱系统地鉴定和分析了在针对三种过氧化物酶体-增殖物激活受体（PPAR）亚型测试的168种化合物的数据集中存在的活性悬崖生成器。确定了PPARa和8的单目标和双目标活动悬崖生成器。此外，被归类为“悬崖产生器”的化合物的对接计算有助于提示负责悬崖活动的靶蛋白中的热点，并有助于分析其对配体-酶相互作用的影响。

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