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RNA Toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 Expansion Is Mitigated by Antisense Intervention

机译：反义干预可减轻ALS / FTD C9ORF72扩增产生的RNA毒性

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A hexanucleotide GGGGCC repeat expansion in the noncoding region of the C9ORF72 gene is the most common genetic abnormality in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The function of the C9ORF72 protein is unknown, as is the mechanism by which the repeat expansion could cause disease. Induced pluripotent stem cell (iPSC)-differentiated neurons from C9ORF72 ALS patients revealed disease-specific (1) intranuclear GGGGCCexp RNA foci, (2) dysregulated gene expression, (3) sequestration of GGGGCCexp RNA binding protein ADARB2, and (4) susceptibility to excitotoxicity. These pathological and pathogenic characteristics were confirmed in ALS brain and were mitigated with antisense oligonucleotide (ASO) therapeutics to the C9ORF72 transcript or repeat expansion despite the presence of repeat-associated non-ATG translation (RAN) products. These data indicate a toxic RNA gain-of-function mechanism as a cause of C9ORF72 ALS and provide candidate antisense therapeutics and candidate human pharmacodynamic markers for therapy.
机译：C9ORF72基因非编码区中的六核苷酸GGGGCC重复扩增是家族性和散发性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）中最常见的遗传异常。 C9ORF72蛋白的功能以及重复扩增可能导致疾病的机制尚不清楚。诱导的C9ORF72 ALS患者多能干细胞（iPSC）分化的神经元显示疾病特异性（1）核内GGGGCCexp RNA病灶，（2）基因表达失调，（3）隔离GGGGCCexp RNA结合蛋白ADARB2和（4）易感性兴奋性毒性。这些病理和病原学特征已在ALS脑中得到证实，并且尽管存在重复相关的非ATG翻译（RAN）产品，但使用针对C9ORF72转录本的反义寡核苷酸（ASO）治疗剂或重复扩增已得到缓解。这些数据表明，有毒的RNA功能获得机制是C9ORF72 ALS的原因，并提供了候选的反义疗法和候选的人类药效学标记物进行治疗。

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