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【24h】

A Genome-wide Screen Identifies PAPP-AA-Mediated IGFR Signaling as a Novel Regulator of Habituation Learning

机译：全基因组屏幕将PAPP-AA介导的IGFR信号识别为习惯性学习的新型调节剂

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Habituation represents a fundamental form of learning, yet the underlying molecular genetic mechanisms are not well defined. Here we report on a genome-wide genetic screen, coupled with whole-genome sequencing, that identified 14 zebrafish startle habituation mutants including mutants of the vertebrate-specific gene pregnancy-associated plasma protein-aa (pappaa). PAPP-AA encodes an extracellular metalloprotease known to increase IGF bioavailability, thereby enhancing IGF receptor signaling. We find that pappaa is expressed by startle circuit neurons, and expression of wild-type but not a metalloprotease-inactive version of pappaa restores habituation in pappaa mutants. Furthermore, acutely inhibiting IGF1R function in wild-type reduces habituation, while activation of IGF1R downstream effectors in pappaa mutants restores habituation, demonstrating that pappaa promotes learning by acutely and locally increasing IGF bioavailability. In sum, our results define the first functional gene set for habituation learning in a vertebrate and identify PAPPAA-regulated IGF signaling as a novel mechanism regulating habituation learning.
机译：习性代表了学习的基本形式，但潜在的分子遗传机制尚不明确。在这里，我们报告全基因组的遗传筛选，加上全基因组测序，确定了14个斑马鱼的惊吓习惯突变体，包括与脊椎动物相关的基因妊娠相关血浆蛋白aa（pappaa）的突变体。 PAPP-AA编码一种已知能增加IGF生物利用度从而增强IGF受体信号传导的细胞外金属蛋白酶。我们发现pappaa是由惊吓回路神经元表达的，并且野生型但不是金属蛋白酶无活性的pappaa的表达恢复了pappaa突变体的习性。此外，急性抑制IGF1R在野生型中的功能可减少习性，而激活pappaa突变体中的IGF1R下游效应子可恢复习性，表明pappaa可通过急性和局部提高IGF的生物利用度来促进学习。总而言之，我们的结果定义了脊椎动物习性学习的第一个功能基因集，并将PAPPAA调控的IGF信号转导为调控习性学习的新机制。

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