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C9orf72 BAC Mouse Model with Motor Deficits and Neurodegenerative Features of ALS/FTD

机译：具有运动缺陷和ALS / FTD神经退行性特征的C9orf72 BAC小鼠模型

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To define how the C9orf72 GGGGCC expansion mutation causes ALS/FTD and to facilitate therapy development, a mouse model that recapitulates the molecular and phenotypic features of the disease is urgently needed. Two groups recently reported BAC mouse models that produce RNA foci and RAN proteins but, surprisingly, do not develop the neurodegenerative or behavioral features of ALS/FTD. We now report a BAC mouse model of C9orf72 ALS/FTD that shows decreased survival, paralysis, muscle denervation, motor neuron loss, anxiety-like behavior, and cortical and hippocampal neurodegeneration. These mice express C9orf72 sense transcripts and upregulated antisense transcripts. In contrast to sense RNA foci, antisense foci preferentially accumulate in ALS/FTD-vulnerable cell populations. RAN protein accumulation increases with age and disease, and TDP-43 inclusions are found in degenerating brain regions in end-stage animals. The ALS/FTD phenotypes in our mice provide a unique tool that will facilitate developing therapies targeting pathways that prevent neurodegeneration and increase survival.
机译：为了定义C9orf72 GGGGCC扩展突变如何引起ALS / FTD并促进治疗的发展，迫切需要一个概括该疾病的分子和表型特征的小鼠模型。最近有两个小组报告了产生RNA病灶和RAN蛋白的BAC小鼠模型，但令人惊讶的是，它们没有发展ALS / FTD的神经变性或行为特征。现在，我们报告C9orf72 ALS / FTD的BAC小鼠模型，该模型显示生存率降低，麻痹，肌肉神经支配，运动神经元丢失，焦虑样行为以及皮质和海马神经变性。这些小鼠表达C9orf72有义转录本和反义转录本上调。与有义RNA病灶相反，反义病灶优先聚集在易受ALS / FTD影响的细胞群中。 RAN蛋白积累随年龄和疾病的增加而增加，并且在晚期动物的大脑退化区域中发现了TDP-43内含物。我们小鼠中的ALS / FTD表型提供了一种独特的工具，可以促进针对靶向途径的治疗方法的开发，从而防止神经变性并增加生存率。

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