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【24h】

SHANK3 Deficiency Impairs Heat Hyperalgesia and TRPV1 Signaling in Primary Sensory Neurons

机译：SHANK3缺乏症损害原发性感觉神经元的热痛觉过敏和TRPV1信号传导。

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Abnormal pain sensitivity is commonly associated with autism spectrum disorders (ASDs) and affects the life quality of ASD individuals. SHANK3 deficiency was implicated in ASD and pain dysregulation. Here, we report functional expression of SHANK3 in mouse dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons and spinal cord presynaptic terminals. Homozygous and heterozygous Shank3 complete knockout (Delta e4-22) results in impaired heat hyperalgesia in inflammatory and neuropathic pain. Specific deletion of Shank3 in Nav1.8-expressing sensory neurons also impairs heat hyperalgesia in homozygous and heterozygous mice. SHANK3 interacts with transient receptor potential subtype V1 (TRPV1) via Proline-rich region and regulates TRPV1 surface expression. Furthermore, capsaicin-induced spontaneous pain, inward currents in DRG neurons, and synaptic currents in spinal cord neurons are all reduced after Shank3 haploinsufficiency. Finally, partial knockdown of SHANK3 expression in human DRG neurons abrogates TRPV1 function. Our findings reveal a peripheral mechanism of SHANK3, which may underlie pain deficits in SHANK3-related ASDs.
机译：异常的疼痛敏感性通常与自闭症谱系障碍（ASD）相关，并影响ASD个体的生活质量。 SHANK3缺乏症与ASD和疼痛失调有关。在这里，我们报告在小鼠背根神经节（DRG）感觉神经元和脊髓突触前终端中的SHANK3的功能表达。纯合子和杂合子Shank3完全敲除（Delta e4-22）导致炎性和神经性疼痛的热痛觉过敏受损。在表达Nav1.8的感觉神经元中Shank3的特异性缺失也会损害纯合和杂合小鼠的热痛觉过敏。 SHANK3通过富含脯氨酸的区域与瞬时受体电位亚型V1（TRPV1）相互作用，并调节TRPV1表面表达。此外，辣椒素诱导的自发性疼痛，DRG神经元的内向电流和脊髓神经元中的突触电流在Shank3单倍剂量不足后均降低。最后，在人类DRG神经元中SHANK3表达的部分敲除废除了TRPV1功能。我们的研究结果揭示了SHANK3的外围机制，这可能是SHANK3相关ASD疼痛不足的基础。

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