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Metabolic inflexibility impairs insulin secretion and results in MODY-like diabetes in triple FoxO-deficient mice

机译：代谢不灵活性会损害三联FoxO缺陷小鼠的胰岛素分泌并导致MODY样糖尿病

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Pancreatic β cell failure in type 2 diabetes is associated with functional abnormalities of insulin secretion and deficits of β cell mass. It's unclear how one begets the other. We have shown that loss of β cell mass can be ascribed to impaired FoxO1 function in different models of diabetes. Here we show that ablation of the three FoxO genes (1, 3a, and 4) in mature β cells results in early-onset, maturity-onset diabetes of the young (MODY)-like diabetes, with abnormalities of the MODY networks Hnf4α, Hnf1α, and Pdx1. FoxO-deficient β cells are metabolically inflexible, i.e., they preferentially utilize lipids rather than carbohydrates as an energy source. This results in impaired ATP generation and reduced Ca2+-dependent insulin secretion. The present findings demonstrate a secretory defect caused by impaired FoxO activity that antedates dedifferentiation. We propose that defects in both pancreatic β cell function and mass arise through FoxO-dependent mechanisms during diabetes progression.
机译：2型糖尿病的胰腺β细胞衰竭与胰岛素分泌功能异常和β细胞量不足有关。尚不清楚一个人如何生出另一个。我们已经证明，在不同的糖尿病模型中，β细胞量的减少可归因于FoxO1功能受损。在这里，我们显示，消融成熟β细胞中的三个FoxO基因（1、3a和4）会导致年轻（MODY）型糖尿病的早期发作，成熟发作型糖尿病，以及MODY网络Hnf4α的异常， Hnf1α和Pdx1。缺乏FoxO的β细胞在代谢上不灵活，即它们优先利用脂质而不是碳水化合物作为能源。这导致ATP生成受损和Ca2 +依赖性胰岛素分泌减少。目前的发现表明，先于去分化的FoxO活性受损引起的分泌缺陷。我们建议在糖尿病进展过程中通过FoxO依赖机制引起胰腺β细胞功能和质量的缺陷。

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