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首页> 外文期刊>Cell cycle >The gene dosage of class Ia PI3K dictates the development of PTEN hamartoma tumor syndrome
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The gene dosage of class Ia PI3K dictates the development of PTEN hamartoma tumor syndrome

机译：Ia PI3K类的基因剂量决定了PTEN错构瘤肿瘤综合征的发展

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The PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) is a complex disorder caused by germline inactivating mutations of the tumor suppressor gene PTEN. Loss of PTEN function leads to unimpeded phosphatidylinositol-3′-kinase (PI3K) activity and PI3K-driven cell division. Individuals with PHTS develop benign hamartomas in various tissues and have an increased risk of developing malignant diseases. Notably, no effective therapy currently exists for this disorder. Using both genetic mouse models and pharmacological approaches, we recently demonstrated that PI3K p110α and p110β isoforms play spatially distinct but concerted roles in the skin that are required for the development and maintenance of PHTS. We also show that treatment with a pan-PI3K inhibitor prevents the development of skin PHTS and reverses advanced-stage skin hamartomas in vivo. Here, we report that genetic ablation of only 3 out of 4 p110 alleles is sufficient to block the development of skin hamartomas resulting from the complete loss of Pten in mice. Similar to our findings in skin, we now also show that mammary gland neoplastic lesions can be prevented or reversed upon PI3K inhibition in our PHTS mouse model. Our data suggest a possible route to chemoprevention using reduced doses of PI3K inhibitors for PTEN-deficient carrier patients.
机译：PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）是由肿瘤抑制基因PTEN的种系失活突变引起的复杂疾病。 PTEN功能的丧失会导致磷脂酰肌醇3'激酶（PI3K）活性和PI3K驱动的细胞分裂不受阻碍。患有PHTS的个体会在各种组织中形成良性错构瘤，并且罹患恶性疾病的风险增加。值得注意的是，目前尚无针对该疾病的有效疗法。使用遗传小鼠模型和药理学方法，我们最近证明了PI3Kp110α和p110β同工型在皮肤中起着空间不同但协调一致的作用，这是开发和维持PHTS所必需的。我们还显示，使用pan-PI3K抑制剂治疗可防止皮肤PHTS的发展并在体内逆转晚期皮肤错构瘤。在这里，我们报道了4个p110等位基因中只有3个的基因消融足以阻止小鼠由于Pten的完全丧失而导致的皮肤错构瘤的发展。与我们在皮肤中的发现相似，我们现在还显示，在我们的PHTS小鼠模型中，PI3K抑制后可以预防或逆转乳腺肿瘤性病变。我们的数据表明，对于PTEN缺陷型携带者，可以使用减少剂量的PI3K抑制剂进行化学预防。

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