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Rad18 is a transcriptional target of E2F3

机译：Rad18是E2F3的转录靶标

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The E2F family of transcription factors responds to a variety of intracellular and extracellular signals and, as such, are key regulators of cell growth, differentiation and cell death. The cellular response to DNA damage is a multistep process generally involving the initial detection of DNA damage, propagation of signals via posttranslational modifications (e.g., phosphorylation and ubiquitination) and, finally, the implementation of a response. We have previously reported that E2F3 can be induced by DNA damage, and that it plays an important role in DNA damage-induced apoptosis. Here, we demonstrate that E2F3 knockdown compromises two canonical DNA damage modification events, the ubiquitination of H2AX and PCNA. We find that the defect in these posttranscriptional modifications after E2F3 knockdown is due to reduced expression of important DNA damage responsive ubiquitin ligases. We characterized the regulation of one of these ligases, Rad18, and we demonstrated that E2F3 associates with the Rad18 promoter and directly controls its activity. Furthermore, we find that ectopic expression of Rad18 is sufficient to rescue the PCNA ubiquitination defect resulting from E2F3 knockdown. Our study reveals a novel facet of E2F3's control of the DNA damage response.
机译：E2F转录因子家族响应多种细胞内和细胞外信号，因此是细胞生长，分化和细胞死亡的关键调节因子。细胞对DNA损伤的反应是一个多步骤过程，通常涉及DNA损伤的初始检测，通过翻译后修饰（例如，磷酸化和泛素化）传播信号以及最终实现反应。我们以前曾报道过E2F3可以被DNA损伤诱导，并且在DNA损伤诱导的细胞凋亡中起着重要的作用。在这里，我们证明了E2F3敲低损害了两个规范的DNA损伤修饰事件，H2AX和PCNA的泛素化。我们发现，E2F3敲低后这些转录后修饰中的缺陷是由于重要的DNA损伤反应性泛素连接酶的表达降低。我们表征了这些连接酶之一Rad18的调节，并且我们证明E2F3与Rad18启动子缔合并直接控制其活性。此外，我们发现Rad18的异位表达足以挽救由E2F3敲低导致的PCNA泛素化缺陷。我们的研究揭示了E2F3对DNA损伤反应的控制的一个新方面。

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