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Design e síntese de aminoácidos derivados do 3-vinil-1H-indol via hidroformilação catalítica para o desenvolvimento de potenciais adoçantes. Modelação molecular dos ligandos e catalisadores de ródio

机译：设计和合成通过催化加氢甲酰化反应从3-乙烯基-1H-吲哚衍生的氨基酸，用于开发潜在的甜味剂。铑配体和催化剂的分子模型

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Os aminoácidos sintéticos são uma classe de compostos com múltiplas aplicações, nomeadamente para o desenvolvimento de novos compostos com algum carácter doce. Baseado neste pressuposto, o trabalho desenvolvido e apresentado nesta dissertação tinha como objectivo fulcral promover o design molecular e a síntese de aminoácido(s) derivado(s) do indol.Deste modo, o trabalho orientou-se, em primeiro lugar, na síntese do 3-vinil-1H-indol, que por via da reacção de hidroformilação seguida de reacção de Strecker permitiu sintetizar o ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico, 2.10, com bons rendimentos.Sabendo que os ligandos de fósforo desempenham um papel muito importante na actividade e selectividade de reacções de hidroformilação de vinil-aromáticos, neste trabalho recorremos a métodos semi-empíricos PM6, para efectuar o design molecular de duas famílias de ligandos, do tipo bis-fosfinaéter e bis-fosfitoéter. A partir destes estudos obtiveram-se algumas informações estruturais acerca da tendência dos ligandos para formar quelatos ou complexos de ródio monodentados o que permitiu retirar conclusões acerca da selectividade obtida experimentalmente nas reacções de hidroformilação. O trabalho prosseguiu com a síntese dos ligandos 1,3-bis((1R,1'R)-2´-(difenilfosfinil)-1,1'-binaftil-2-iloxi)propano, (R,R)-L1b, 1,4-bis((1R,1'R)-2´-(difenilfosfinil)-1,1'-binaftil-2-iloxi)butano, (R,R)-L1c, (prop-1,3-diil-bis(oxi))-(bis(1R,1'R)-1,1'-binaftil-2-iloxi)-bisbenzo[d][1,3,2]-dioxafosfolo, (R,R)-L2d, e 1R,1''R)-2',2'''-(2,2-dimetilpropano-1,3-diil-bis(oxi))-1,1'-binaftil-2-iloxi)-bisbenzo[d][1,3,2]-diaxafosfolo (R,R)-L2i com rendimentos globais de 33%, 41%, 43% e 15% respectivamente. Os complexos de ródio destes ligandos foram testados em reacções de hidroformilação do 3-vinil-1H-indol, tendo-se observado, em todos os casos uma elevada actividade, mas, tal como previsto nos cálculos computacionais, observou-se um efeito significativo da estrutura do ligandoviiina regiosselectividade da reacção para o aldeído ramificado. Todos eles originaram sistemas catalíticos com regiosselectividades para o aldeído ramificado superiores a 99% excepto o ligando (R,R)-L2i, que formou um sistema com apenas 70% de regiosselectividade. Após selecção do ligando que conduziu a melhor actividade e selectividade na reacção de hidroformilação ((R,R)-L1b) efectuou-se a reacção de hidroformilação numa maior escala (400mg de 2.10) que deram origem após isolamento a 82% de 2-(1H-indol-3-il)propanal. Este aldeído foi submetido à reacção de Strecker, obtendo-se o respectivo aminonitrilo com um rendimento de produto isolado de 95%. Este foi submetido à hidrólise e originou o ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico com um rendimento de 88%. Quer o aminoácido quer os intermediários foram isolados e caracterizados, mesmo podendo realizar-se as reacções de forma sequencial para obtenção do aminoácido 2.10 sem necessidade de isolamento dos intermediários.Por último, para avaliar a potencial utilização como adoçante do aminoácido sintetizado, efectuaram-se cálculos de modelação molecular semiempíricos dos diastereoisómeros S,R e S,S para determinar a estabilidade conformacional da molécula do ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico e obter as distâncias entre os grupos funcionais e diedros dos confórmeros energeticamente mais estáveis. Posteriormente, analisou-se o efeito da presença do grupo nitro na posição 6 dos diastereoisómeros 2´S,3´R e 2´S,3´S do referido aminoácido, recorrendo ao mesmo tipo de cálculos. Estes estudos permitiram concluir que o diastereoisómero S,R do derivado nitrado tem maior probabilidade de ser doce do que o composto 2.10. Desta forma, e para avaliar com maior rigor as distâncias obtidas entre os grupos funcionais mais relevantes para o carácter adoçante, efectuou-se ainda no decorrer deste trabalho, a optimização estrutural do (2´S,3´R)-ácido 2-amino-3-(6-nitro-1H-indol-3-il)butanóico recorrendo a cálculos de DFT
机译：合成氨基酸是一类具有多种用途的化合物，即用于开发具有甜味的新化合物。在此假设的基础上，本论文的研究和发展旨在促进分子设计和吲哚衍生氨基酸的合成。 3-乙烯基-1H-吲哚，通过加氢甲酰化反应和随后的Strecker反应，可以高产率地合成2-氨基-3-（1H-吲哚-3-基）丁酸2.10。磷配体在乙烯基芳烃加氢甲酰化反应的活性和选择性中起着非常重要的作用，在这项工作中，我们使用半经验方法PM6进行了双膦酸酯醚和双膦酸酯类两个配体家族的分子设计。磷酸醚。从这些研究中，获得了一些有关配体形成螯合物或单齿铑络合物趋势的结构信息，这使我们能够得出关于在加氢甲酰化反应中通过实验获得的选择性的结论。继续进行配体1,3-双（（1R，1'R）-2´-（二苯基膦基）-1,1'-二萘基-2-基氧基）丙烷，（R，R）-L1b， 1,4-双（（1R，1'R）-2´-（二苯基次膦基）-1,1'-二萘基-2-基氧基）丁烷，（R，R）-L1c，（丙-1,3-二基-双（氧基））-（双（1R，1'R）-1,1'-二元-2-基氧基）-双苯并[d] [1,3,2]-二氧磷，（R，R）-L2d和1R，1''R）-2'，2'''-（2,2-二甲基丙烷-1,3-二基-双（氧基））-1,1'-二元-2-基氧基）-双苯并[d] [1,3,2]-二恶唑（R，R）-L2i，全球总产率分别为33％，41％，43％和15％。在3-乙烯基-1H-吲哚的加氢甲酰化反应中测试了这些配体的铑配合物，在所有情况下均观察到了高活性，但是，正如在计算计算中所预测的那样，配体的结构对支链醛的反应区域选择性。除了配体（R，R）-L 2i以外，所有这些均起源于对于支链醛具有大于99％的区域选择性的催化体系，该配体形成仅具有70％区域选择性的体系。选择在加氢甲酰化反应中产生最佳活性和选择性的配体（（R，R）-L1b）之后，进行了较大规模的加氢甲酰化反应（400mg 2.10），分离后得到82％的2- （1H-吲哚-3-基）丙醛。将该醛进行Strecker反应，得​​到各自的氨基腈，分离出的产物产率为95％。对其进行水解，以88％的产率得到2-氨基-3-（1H-吲哚-3-基）丁酸。即使可以依次进行反应以得到氨基酸2.10，而无需分离中间体，氨基酸和中间体都可以被分离和表征。最后，为了评估作为合成氨基酸甜味剂的潜在用途， S，R和S，S非对映异构体的半经验分子建模计算，以确定2-氨基-3-（1H-吲哚-3-基）丁酸分子的构象稳定性，并获得该官能团与二面体之间的距离能量稳定的构象异构体。随后，使用相同类型的计算方法，分析了所提及氨基酸的非对映异构体2´S，3´R和2´S，3´S的6位硝基存在的影响。这些研究得出的结论是，硝化衍生物的S，R非对映异构体比化合物2.10更甜。因此，为了更准确地评估甜味特性最相关的官能团之间的距离，在这项工作中还进行了（2´S，3´R）-2-氨基酸的结构优化。使用DFT计算的-3-（6-硝基-1H-吲哚-3-基）丁酸

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