5-氧代六氢咪唑并1,5-c噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药原料合成领域，具体涉及一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。

d-生物素的结构如下：

d-生物素有如下几种合成方法：

陈芬儿等人在《高等学校化学学报》，2001，22(7)，1141-1146中报导了一种d-生物素合成方法：以1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸为原料，经顺-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、双苄生物素二酯，脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品。此合成路线必须用到硫代乙酸钾等硫化试剂，环保压力很大。

Subhash P.Chavan等人在《Journal of Organic Chemistry》2005,70(5),1901-1903中报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1,2-双(三甲基硅氧)环己烯反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-7-(1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸还原开环，再用醋酸/哌啶环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要用到过氧化叔丁醇，工业实施危险性大，中间体甲酯化还需要用到危险的重氮甲烷。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯报导的收率为68.6％。

陈克喜等人在《有机化学》2006，26(9)，1309-1312报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-三甲基硅氧-1-环己烯反应，得到(3S,7S，7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧苯甲酸氧化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-羟基己酸，用三氧化铬氧化、酯化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸/哌啶开环-环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要使用危险性高的过氧苯甲酸作为氧化剂，又要使用三氧化铬作氧化剂，三氧化铬使用后的含铬废料处理难度大，处理成本高。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯报导的收率为71.5％。

Subhash P.Chavan和陈克喜报导的方法均采用化学氧化剂，反应杂质多，副反应严重，分离提纯困难，并且危险性较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、无毒性，反应条件温和易控且适合生产的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物合成方法。

为此，本发明采用的技术方案如下：

一种5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的制备方法，包括：

(1)(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物与羰基保护试剂进行反应，生成(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物；

(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物与1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯进行缩合反应，生成所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物；

所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物的结构如式(1)所示：

所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物的结构如式(2)所示：

所述的5-氧代六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯类化合物的通式如式(3)所示：

式(1)～(3)中，R₁选自取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基为C₁～C₄烷基、卤素或C₁～C₄烷氧基，优选为甲基、氯或甲氧基；作为优选，所述的R₁为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、邻甲苯基、邻氯苯基或邻甲氧苯基；

R₂选自取代或者未取代的苄基，所述苄基上的取代基选自C₁～C₅烷基、卤素或C₁～C₄烷氧基，优选为甲基、氯或甲氧基；作为优选，所述的R₂为苄基、对甲苄基、对氯苄基、对甲氧苄基、邻甲苄基、邻氯苄基或邻甲氧苄基；

R₃选自C₁～C₄烷基，优选为甲基或乙基。

其中，步骤(2)的反应机理如下：

通式(2)化合物在路易斯酸作用下，脱一个烷氧基成通式(2)化合物碳正离子中间体，此碳正离子中间体进攻1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯双键电子云形成缩合物，缩合物在路易斯酸作用下，脱去另外一个烷氧基成缩合物碳正离子中间体，碳正离子分子内迁移，形成双键，同时环己酮环开环成酯，再酸性水解脱去三甲基硅，生成通式(3)化合物。

步骤(1)中，所述的羰基保护试剂由三烷氧鎓四氟硼酸盐和金属醇盐组成；

所述的金属醇盐选自醇钠、醇钾或醇锂；

所述的羰基保护试剂优选为三甲基氧鎓四氟硼酸盐与甲醇钠的组合，或者三乙基氧鎓四氟硼酸盐与乙醇钠的组合。

步骤(1)中，反应时先加入三烷氧鎓四氟硼酸盐充分进行反应，然后再加入金属醇盐进行反应；

三烷氧鎓四氟硼酸盐反应时所用的溶剂为卤代烷或醚类溶剂，优选为二氯甲烷、二氯乙烷或异丙醚；

金属醇盐以相应的醇溶液的形式加入。

步骤(1)中，反应温度为-30～80℃，优选的反应温度为-20～50℃。

步骤(1)中，所述的三烷氧鎓四氟硼酸盐摩尔用量是(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物的1～5倍，优选为1～1.1倍；

所述的金属醇盐的摩尔用量是(3S,7aR)-6-取代苄基-3-取代苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮化合物的1～5倍，优选为1～1.1倍。

步骤(2)中，所述的缩合反应在路易斯酸催化下进行，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、四氯化钛或四氯化锡。

步骤(2)中，所述的1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯摩尔用量是(3S,7aR)-6-取代苄基-7,7-二烷氧基-3-取代苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮化合物的1～3倍摩尔，优选的为1～1.05倍。

步骤(2)中，所述的缩合反应的反应温度为-80～80℃，优选为-50～30℃。

步骤(2)中，所述的缩合反应的溶剂为卤代烷、烷烃、芳烃、酯、醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷、正己烷、甲苯或乙酸丁酯。

步骤(2)中，所述的缩合反应完成后，加酸进行处理，所述的酸优选为盐酸、硫酸或磷酸。

本发明具有以下优点：安全性好，无毒性，反应条件温和易控制，绿色环保；反应条件收率高，分离容易，可以得到高纯度的6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸酯化合物。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1：(3S,7aR)-6-苄基-7,7-二甲氧基-3-苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮的制备

在带有机械搅拌、温度计的500mL三口瓶中，加二氯甲烷200mL，投入化合物(1a)(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(6H)-二酮32.4g(0.1mol)(R₁＝苯基，R₂＝苄基)，氮气保护下搅拌冷却-30℃，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐16.3g(0.11mol)，继续在-30～-10℃下搅拌反应20小时，然后滴加28％甲醇钠甲醇溶液21.2g(含甲醇钠5.94g，0.11mol)，在-5～0℃下搅拌反应15分钟，过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，得到目标产物(2a)(3S,7aR)-6-苄基-7,7-二甲氧基-3-苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮的二氯甲烷溶液(R₁＝苯基，R₂＝苄基，R₃＝甲基)，检测HPLC纯度98.7％，标定折纯目标产物(3S,7aR)-6-苄基-7,7-二甲氧基-3-苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮(2a)重量34.5g，收率93.1％。

实施例14：6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸甲酯的制备

在带有机械搅拌、温度计的500mL三口瓶中，投入按照实施例1制备的化合物(2a)(3S,7aR)-6-苄基-7,7-二甲氧基-3-苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮的二氯甲烷溶液，浓度约8％，(R₁＝苯基，R₂＝苄基，R₃＝甲基)折纯(3S,7aR)-6-苄基-7,7-二甲氧基-3-苯基四氢-3H,5H-咪唑并[1,5-c]噻唑-5-酮37.0g(0.1mol)，氮气保护，冷却到-70℃，加入四氯化锡26g(0.1mol)，在-70℃下滴加1，2-双(三甲基硅氧)环己-1-烯25.9g(0.1mol)，升温到-30℃反应1小时，然后升温到0℃滴加1N>1＝苯基，R₂＝苄基，R₃＝甲基)，烘干，重量43.2g，含量99.3％，收率95.4％。

以上仅是本发明的若干实施方法，对于本领域技术人员还可改变催化剂组合，改变溶剂组合，改变反应参数等，所有的改变和改进均视为落入本发明的保护范围。