小儿哮喘药布地奈德的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体涉及一种小儿哮喘药布地奈德的制备方法。

背景技术

布地奈德由阿斯利康制药有限公司研发，于1981年上市。它是一种具有很强消炎作用的缩醛类的非卤化糖皮质激素药物，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应。其抗炎活性为氢化可的松的1000倍，比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素强，作用时间长且很少产生肾上腺皮质激素类药物的全身性副作用，因而在同类药品中有较高的局部或系统作用比，更适于局部用药，具有使用剂量小、疗效高、副作用小的特点，尤其重要的是适用于儿童，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德有R和S两种构型，R构型药效优于S构型。

布地奈德的合成路线和工艺国内外已有很多报道。WO 8705028,WO 9211280,CN103724396,CN 103665093,CN 103694306,CN 102060906等皆公开了制备R-布地奈德的方法。EP 0164636,US 3929768,CN 103275168,CN 101717428等报道了由16α-羟基泼尼松龙与正丁醛缩合经一步反应制备布地奈德的方法。CN101279997报道了以醋酸泼尼松龙为原料，经消除、氧化、还原、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法，CN 101863952公开了以氢化泼尼松龙为原料，经酰化、消除、氧化、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法。

上述方法一是合成路线较长，需要至少五步以上的反应，反应总产率低，反应过程中使用昂贵或剧毒试剂，另一方面，上述制备过程中都是在最后一步拆分R和S构型，使得S构型一直反应到最后一步才被分离出去，整体路线不够经济和合理。因此，需要开发新的布地奈德德制备方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供布地奈德的制备方法，该方法以化合物I(16α,17α-22(R,S)-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)为原料，与正丁醛反应后生成化合物II(16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)，然后用手性试剂进行拆分，得到R构型的化合物III，然后还原、脱去酯基得到R构型的布地奈德。该制备方法在11位的酮羰基还原之前与丁醛进行缩合反应，避免了11为羟基与丁醛所产生的副产物，在缩合后就进行了拆分，拆分更为容易，整个反应路线更为经济和节约成本。

该方法包括下列步骤：

步骤(1)：

化合物I和正丁醛在酸性离子液体中缩合，所述离子液体为咪唑类离子液体、吡啶类或季胺类离子液体，优选1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BMIM]HSO₄)、N-乙基吡啶硫酸氢盐([EPy]HSO₄)、四乙基铵硫酸氢盐([TEAm]HSO₄)、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BHSO₃MIM]HSO₄)，该酸性离子液体可以代替现有的酸作为催化剂。

正丁醛与化合物I的摩尔比为(1-1.5):1，优选(1.1-1.3):1；反应温度为30℃-80℃；反应时间为2h-10h。

步骤(2)：

化合物II在有机溶剂中使用手性拆分试剂进行拆分，拆分试剂优选(+)-樟脑磺酸、(+)-酒石酸。

有机溶剂优选醇类和卤代烷烃溶剂的混合溶剂，优选甲醇、乙醇和二氯甲烷或三氯甲烷的混合溶剂，醇类溶剂与卤代烷烃的体积比例优选(5-10)：1.

反应温度优选30℃-50℃。

步骤(3)：

化合物III在溶剂中被还原剂还原得化合物IV，反应所用溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚或四氢呋喃；还原剂优选硼氢化钠或四氢铝锂；反应温度为0℃-5℃。

步骤(4)：

化合物IV于溶剂中在碱存在下脱去酯基生成布地奈德。反应所用溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾；反应温度优选为0℃-5℃；反应时间优选为1h-3h。

有益效果：

本发明以化合物I为原料，先与正丁醛进行缩合反应，在该缩合反应时采用酸性离子液体作为催化剂和溶剂，相对于传统的盐酸、硫酸和高氯酸等无机酸催化剂，可以提高反应的产率和对映体选择性，后处理也更为方便和简单，同时避免了先还原11位酮羰基而带来的11位羟基与丁醛反应而生成副产物。在与丁醛缩合后即进行拆分可以将不需要的S构型提前分离除去，从而节约了后续反应和处理的成本，该步骤的拆分效果也比较理想。本发明的制备方法步骤简单、产率高、对映体选择性高和成本低，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施方式对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1

步骤(1)：

在10L三口烧瓶中，加入3L1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BMIM]HSO₄)和2L二氯甲烷，加入40g(0.56mol)正丁醛和208g(0.5mol)化合物I，于30℃搅拌反应10h,TLC监测反应至反应完全。将反应液直接减压浓缩至无液体流出，析出大量白色固体，抽滤。滤液主要为离子液体，可直接回收套用。滤饼用二氯甲烷(200ml)淋洗，得白色固体231.9g(产率98.7％)，其异构体R、S比例为85:15。

步骤(2)：

将150g(0.32mol)化合物II和5L无水乙醇和1L二氯甲烷加至10L三口瓶中，于室温搅拌溶解。加入160g(+)-樟脑磺酸(0.69mol)，加热至50℃，固体完全消失，保温反应2h。冷却至5℃，体系中析出大量白色固体，抽滤后将固体溶于纯化水(350ml)和乙醇(443ml)的混合溶剂中，降温至0℃，滴加0.06mol/L碳酸氢钠溶液调至pH 7.5。将反应液减压浓缩至无液体流出，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得108g化合物III(产率72.3％)。

步骤(3)：

将100g(0.21mol)化合物III加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇4L，于0℃-5℃下搅拌溶清，分批加入硼氢化钠15g，TLC监测反应至反应完全。向反应物中加入1L水，用二氯甲烷萃取4次，每次1.5L，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干有机相，干燥至恒重得白色固体98g(产率98％)，直接用于下一步骤。

步骤(4)：

将100g(0.21mol)化合物IV加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇5L，2N的氢氧化钠的甲醇溶液调pH为10-11，于0℃-5℃搅拌反应3h，用20％的冰醋酸调pH为6-7，反应物于50℃下减压浓缩至干，残留物用水500mL打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德的固体。向布地奈德固体中加入2L乙醇，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3量溶剂，于0℃冰箱静置24h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，重复精制一次得到布地奈德的精制品白色固体80.3g(产率89.0％)，化学纯度99.9％，对映体纯度99.8％。

实施例2

步骤(1)：

在10L三口烧瓶中，加入6L N-乙基吡啶硫酸氢盐([EPy]HSO₄)和1L二氯甲烷，加入40g(0.56mol)正丁醛和208g(0.5mol)化合物I，于30℃搅拌反应5h,TLC监测反应至反应完全。将反应液直接减压浓缩至无液体流出，析出大量白色固体，抽滤。滤液主要为离子液体，可直接回收套用。滤饼用二氯甲烷(200ml)淋洗，得白色固体223.7g(产率95.2％)，其异构体R、S比例为87:13。

步骤(2)：

将150g(0.32mol)化合物II和5L无水乙醇和1L二氯甲烷加至10L三口瓶中，于室温搅拌溶解。加入120g(+)–酒石酸(0.8mol)，加热至40℃，固体完全消失，保温反应3h。冷却至5℃，体系中析出大量白色固体，抽滤后将固体溶于纯化水(300ml)和乙醇(400ml)的混合溶剂中，降温至0℃，滴加0.06mol/L碳酸氢钠溶液调至pH 7.5。将反应液减压浓缩至无液体流出，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得103g化合物III(产率68.7％)。

步骤(3)：

将100g(0.21mol)化合物III加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇5L，于0℃-5℃下搅拌溶清，分批加入四氢铝锂20g，TLC监测反应至反应完全。向反应物中分多次加入1L水，用二氯甲烷萃取4次，每次1.5L，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干有机相，干燥至恒重得白色固体95g(产率95％)，直接用于下一步骤。

步骤(4)：

将100g(0.21mol)化合物IV加入到10L三口烧瓶中，加入乙醇5L，2N的氢氧化钾的乙醇溶液调pH为10-11，于0℃-5℃搅拌反应2h，用20％的冰醋酸调pH为6-7，反应物于50℃下减压浓缩至干，残留物用水500mL打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德的固体。向布地奈德固体中加入2L乙醇，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3量溶剂，于0℃冰箱静置24h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，重复精制一次得到布地奈德的精制品白色固体83.1g(产率91.0％)，化学纯度99.9％，对映体纯度99.9％。

实施例3

步骤(1)：

在10L三口烧瓶中，加入3L四乙基铵硫酸氢盐([TEAm]HSO₄)和2L二氯甲烷，加入40g(0.56mol)正丁醛和208g(0.5mol)化合物I，于50℃搅拌反应4h,TLC监测反应至反应完全。将反应液直接减压浓缩至无液体流出，析出大量白色固体，抽滤。滤液主要为离子液体，可直接回收套用。滤饼用二氯甲烷(400ml)淋洗，得白色固体227.7g(产率96.9％)，其异构体R、S比例为89:11。

步骤(2)：

将150g(0.32mol)化合物II和5L无水乙醇和1L三氯甲烷加至10L三口瓶中，于室温搅拌溶解。加入160g(+)-樟脑磺酸(0.69mol)，加热至40℃，固体完全消失，保温反应2h。冷却至5℃，体系中析出大量白色固体，抽滤后将固体溶于纯化水(350ml)和乙醇(500ml)的混合溶剂中，降温至0℃，滴加0.06mol/L碳酸氢钠溶液调至pH 7.5。将反应液减压浓缩至无液体流出，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得114.7g化合物III(产率76.8％)。

步骤(3)：

将100g(0.21mol)化合物III加入到10L三口烧瓶中，加入乙醇4L，于0℃-5℃下搅拌溶清，分批加入硼氢化钠15g，TLC监测反应至反应完全。向反应物中加入1L水，用二氯甲烷萃取4次，每次1.5L，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干有机相，干燥至恒重得白色固体92g(产率92％)，直接用于下一步骤。

步骤(4)：

将100g(0.21mol)化合物IV加入到10L三口烧瓶中，加入乙醇5L，2N的氢氧化钠的乙醇溶液调pH为10-11，于0℃-5℃搅拌反应3h，用20％的冰醋酸调pH为6-7，反应物于50℃下减压浓缩至干，残留物用水500mL打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德的固体。向布地奈德固体中加入2L乙醇，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3量溶剂，于0℃冰箱静置24h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，重复精制一次得到布地奈德的精制品得白色固体80.3g(产率89.0％)，化学纯度99.8％，对映体纯度99.8％，单体杂质都在0.1％以下。

实施例4

步骤(1)：

在10L三口烧瓶中，加入5L1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BHSO3MIM]HSO4)和1L二氯甲烷，加入40g(0.56mol)正丁醛和208g(0.5mol)化合物I，于40℃搅拌反应9h,TLC监测反应至反应完全。将反应液直接减压浓缩至无液体流出，析出大量白色固体，抽滤。滤液主要为离子液体，可直接回收套用。滤饼用二氯甲烷淋洗，得白色固体226.5g(产率96.4％)，其异构体R、S比例为92:8。

步骤(2)：

将150g(0.32mol)化合物II和5L无水乙醇和1L二氯甲烷加至10L三口瓶中，于室温搅拌溶解。加入150g(+)–酒石酸(1.0mol)，加热至40℃，固体完全消失，保温反应3h。冷却至5℃，体系中析出大量白色固体，抽滤后将固体溶于纯化水(300ml)和乙醇(400ml)的混合溶剂中，降温至0℃，滴加0.06mol/L碳酸氢钠溶液调至pH 7.5。将反应液减压浓缩至无液体流出，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得119.1g化合物III(产率80.2％)。

步骤(3)：

将100g(0.21mol)化合物III加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇5L，于0℃-5℃下搅拌溶清，分批加入四氢铝锂20g，TLC监测反应至反应完全。向反应物中分多次加入1L水，用二氯甲烷萃取4次，每次1.5L，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干有机相，干燥至恒重得白色固体96g(产率96％)，直接用于下一步骤。

步骤(4)：

将100g(0.21mol)化合物IV加入到10L三口烧瓶中，加入乙醇5L，2N的氢氧化钾的乙醇溶液调pH为10-11，于0℃-5℃搅拌反应2h，用20％的冰醋酸调pH为6-7，反应物于50℃下减压浓缩至干，残留物用水500mL打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德的固体。向布地奈德固体中加入2L乙醇，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3量溶剂，于0℃冰箱静置24h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，重复精制一次得到布地奈德的精制品白色固体86.9g(产率95.2％)，化学纯度99.9％，对映体纯度99.9％。

实施例5

步骤(1)：

在10L三口烧瓶中，加入5L 1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐([BHSO3MIM]HSO4)和1L二氯甲烷，加入40g(0.56mol)正丁醛和208g(0.5mol)化合物I，于35℃搅拌反应3h,TLC监测反应至反应完全。将反应液直接减压浓缩至无液体流出，析出大量白色固体，抽滤。滤液主要为离子液体，可直接回收套用。滤饼用二氯甲烷淋洗，得白色固体224.9g(产率95.7％)，其异构体R、S比例为93:7。

步骤(2)：

将150g(0.32mol)化合物II和5L无水乙醇和1L二氯甲烷加至10L三口瓶中，于室温搅拌溶解。加入150g(+)–酒石酸(1.0mol)，加热至50℃，固体完全消失，保温反应3h。冷却至5℃，体系中析出大量白色固体，抽滤后将固体溶于纯化水(300ml)和乙醇(400ml)的混合溶剂中，降温至0℃，滴加0.06mol/L碳酸氢钠溶液调至pH 7.5。将反应液减压浓缩至无液体流出，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得120.7g化合物III(产率81.3％)。

步骤(3)：

将100g(0.21mol)化合物III加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇5L，于0℃-5℃下搅拌溶清，分批加入四氢铝锂25g，TLC监测反应至反应完全。向反应物中分多次加入1L水，用二氯甲烷萃取4次，每次1.5L，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，减压浓缩干有机相，干燥至恒重得白色固体97g(产率97％)，直接用于下一步骤。

步骤(4)：

将100g(0.21mol)化合物IV加入到10L三口烧瓶中，加入甲醇5L，2N的氢氧化钾的甲醇溶液调pH为10-11，于0℃-5℃搅拌反应2h，用20％的冰醋酸调pH为6-7，反应物于50℃下减压浓缩至干，残留物用水500mL打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德的固体。向布地奈德固体中加入2L乙醇，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3量溶剂，于0℃冰箱静置36h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，重复精制一次得到布地奈德的精制品白色固体87.9g(产率96.4％)，化学纯度99.9％，对映体纯度99.9％。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。