叶酸-雷米普利组合:具细胞保护性、神经保护性及视网膜保护性的眼科组合物

技术领域

本发明涉及一种组合物，特别是，一种细胞保护性、神经保护性和视网膜保护性组 合物，该组合物特别适合用于维持或改善视觉功能(视力或视野)。在本发明的实施方 式中，所述组合物包括(i)雷米普利(Ramipril)或雷米普利拉(Ramiprilate)及(ii) 叶酸。

背景技术

本发明还涉及所述组合物用于预防或治疗不同类型疾病或紊乱的用途，特别是涉及 脉络膜视网膜和/或视神经的癌症或眼科疾病或紊乱，上述疾病导致视觉逐渐丧失(视力 和/或视野)。

观察到在视觉上的效果，特别是在青光眼、黄斑变性、遗传性视网膜疾病、近视、 老花、葡萄膜炎和糖尿病视网膜病变中的效果。

在本发明的实施方式中，血管紧张肽转化酶抑制剂(例如雷米普利或雷米普利拉) 和叶酸(或叶酸盐)和任选的一种或几种选自维生素B12、维生素B6、维生素C、H4b (四氢生物蝶呤)、L-精氨酸、ω-3脂肪酸(omega3脂肪酸)、镁、钾、葡萄糖和/或氨 基酸(例如，亮氨酸，特别是乙酰-亮氨酸)的组合物，以适当的量，在不同的疾病或紊 乱的预防和处理中成为一种新方法，特别是眼科疾病比如青光眼、青光眼神经病变、年 龄相关性黄斑变性、遗传性视网膜营养不良、近视、老花、糖尿病视网膜病变、或此处 所述其他疾病。

本发明尤其提供一种用于预防和/或治疗眼科疾病和紊乱的组合物或药物(或药剂) 和试剂盒，其可以改善视觉功能，特别是，提高患有比如青光眼的神经病变及其他可能 涉及血管因素的脉络膜视网膜紊乱或视神经退化的患者视野和/或视力。可以提及的眼科 疾病的例子为：

1.青光眼性视神经病变，包括青光眼本身；

2.退行性脉络膜视网膜病变；

3.年龄相关性黄斑变性(ARMD)；

4.遗传性视网膜营养不良(包括色素性视网膜病变和施塔加特(Stargardt)黄斑病 变)；

5.视网膜血管闭塞；

6.近视；

7.老花眼；

8.葡萄膜炎；

9.糖尿病视网膜病变；

10.角膜疾病，例如，角膜结膜炎、干眼综合征、或福斯角膜营养不良；和

11.生理性视力下降。

本发明尤其是基于下述事实：当用于治疗患者时，雷米普利与第二种特定活性成分 例如叶酸组合，不仅造成视觉功能退化进展过程中断(这直到现在还从未在治疗眼科疾 病的患者身上观察到，尤其是这里提到的疾病类型)，而且还造成至少一部分视觉功能 退化进展过程的反转、以及视力和/或视野改善(通常视力和视野同时改善)。

此外，还发现，叶酸以及其他特定的化合物，尤其是维生素C、ω-3脂肪酸和H4b会 增强雷米普利的活性。因此，雷米普利(或雷米普利拉)与一种或几种这些在此公开的 活性成分的组合，能更有效地预防或治疗某些眼部疾病，显示出比这些药物每个单独使 用时更有效的细胞保护性、神经保护性和视网膜保护性作用。

在此公开的活性成分的组合，不局限于本文中提到的应用。它们可以被成功地用于 预防或减缓甚至停止视力、视野或两者同时的“自然”下降。特别是，它们可以被成功 地用于预防、甚至逆转衰老中的动物(尤其是老年人或非人类的哺乳动物)的视力下 降，特别是生理性视力下降。

视网膜平均敏感度随着年龄呈线性降低。这种下降开始很早，从20岁开始，60岁后 加速。

此外，令人惊讶的发现是，本发明可以成功地应用于包括癌症在内的其他类型疾病 的治疗。

雷米普利，特别是以瑞泰德力克斯或销 售，具有以下化学式：

雷米普利拉，其来自于雷米普利的去酯化，具有以下化学式：

叶酸(也被称为维生素B9，维生素M或叶酸(folacin))具有以下化学式：

叶酸盐(叶酸的自然存在形式)具有以下化学式：

发明内容

本发明涉及一种组合物，其特征在于，它包括至少两种选自下组的活性成分：血管 紧张肽转化酶抑制剂、叶酸、叶酸盐、镁、钾、葡萄糖、氨基酸(特别是亮氨酸，尤其 是乙酰-亮氨酸)、L-精氨酸、四氢生物蝶呤(H4b)、维生素B6、维生素B12、维生素 C、ω-3脂肪酸、抗炎剂、β-阻断剂(即β阻断剂)、肾上腺素、去甲肾上腺素、α-肾上 腺素能受体激动剂、抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂、它们的药学上可接受的盐或其 衍生物、以及它们的混合物。在本发明的实施方式中，该组合物包括(i)雷米普利或雷 米普利拉及(ii)叶酸。

本发明的组合物可以用作药物，特别是作为一种细胞保护剂药物、神经保护剂药物 和/或视网膜保护剂药物。更具体地讲，该组合物适合用于预防和/或治疗有需要的动物的 一种或几种选自下组的疾病或紊乱：眼科疾病、癌症、高血压、高脂血、冠心病、动脉 粥样硬化、糖尿病、神经变性疾病(例如多发性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森 病)、风湿、普通炎症和免疫疾病和感染(例如病毒感染，特别是HIV感染、细菌感染 和/或寄生虫感染)。

本发明还涉及预防和/或治疗有需要的动物的一种或几种疾病的方法或紊乱，以及保 持或提高视力的方法，特别是保持或提高有需要的动物的视力或视野的方法。该方法包 括向所述动物给药此处公开的活性成分。

本发明还涉及一种适合实施本发明方法的试剂盒，特别是含有至少两种在此公开的 活性成分以及可选的使用所述试剂盒的说明书的试剂盒。

具体实施方式

除非另有说明，此处公开的每个实施方式可以独立地应用，并且/或者与任何其他描 述的一个或多个实施方式组合应用。

此处所用的术语“视力”或“视觉功能”一词，包括视力(特别是近和/或远视力) 以及对比度视力、色觉和视野(或视野)。

本文所用的术语“视力损失”或“视觉功能衰退”包括部分或全部视力损失，特别 是部分或全部视力(近和/远视力)和/或对比度视力和/或色觉和/或视野损失。例如，它 可由比如衰老中的动物的“自然性”视力减退(即在没有任何明显眼部疾病或紊乱时出 现)和/或一种或数种眼科疾病(特别是眼部紊乱和/或眼部疾病)所致。

术语“治疗”指改善(至少部分改善)眼科疾病(特别是眼部紊乱和/或眼部疾 病)，特别是改善被治疗动物的视力和/或对比度视力和/或色觉和/或视野，或停止视觉功 能衰退的过程。

本文所用的术语“眼科疾病”(或眼部疾病)包括与脉络膜(chorio)-视网膜和/或 视神经有关的、导致视力进行性损伤的眼科紊乱和眼科疾病。

本文所用的术语“眼科紊乱”(或眼部紊乱)包括视力变化、眼部外部变化或眼部 异常外观。眼部紊乱包括视神经紊乱和脉络膜-视网膜紊乱及创伤，例如眼部损伤，特别 是导致进行性视力衰退或视力损失的紊乱。

本文所用的术语“眼科疾病”(或眼部疾病)指任何眼部疾病，特别是导致进行性 视力损失的任何眼部疾病。该术语包括以下眼部疾病：

-青光眼神经病和常见的青光眼；

-黄斑变性，特别是与年龄相关的黄斑变性(ARMD)，附带或不附带脉络膜新生血 管；

-糖尿病性视网膜病；

-退行性脉络膜视网膜病；

-遗传性视网膜及色素上皮营养不良，例如，色素性视网膜病变和施塔加特黄斑病变 (施塔加特病)；

-视网膜动脉阻塞(特别是视网膜中央动脉阻塞)；

-视网膜静脉阻塞(特别是视网膜中央静脉阻塞或视网膜分支静脉阻塞)；

-葡萄膜炎(特别是前葡萄膜炎和/或后葡萄膜炎)；

-视神经炎；

-屈光不正，如近视(包括高度近视)、老花或远视；

-角膜疾病，例如，角膜结膜炎(特别是干眼综合征引起的角膜结膜炎，也称为干燥 性角膜结膜炎)，干眼综合征或福斯角膜营养不良；

-眼部过敏(结膜炎)；

-与年龄相关的视力衰退；

-自然性视力损失(特别是视力和/或视野的自然下降)和，特别是生理性视力下降； 和夜间视力下降，特别是夜盲症。

本文所用的术语“动物”包括哺乳动物类，特别是人类和非人类哺乳动物和鸟类。

本文所用的术语“哺乳动物的”或“哺乳动物”包括哺乳动物纲的各种恒温脊椎动 物，涵盖人类和非人类哺乳动物，其特征在于皮肤上覆盖毛发，雌性动物以生产乳汁的 乳腺哺育幼仔。

本文的“局部给药”指产生局部作用的给药。该术语包括特别是眼球筋膜下给药或 眼部给药(特别是眼内或眼外给药)。

眼部给药可以这样进行，例如，通过将本文所公开的活性成分(可以是以眼科溶 液、软膏、或滴眼液的形式)在眼部外表面给药，即，使眼睛特别是角膜与所述活性成 分接触。

可选地或附加地，眼部给药方式可通过比如呈眼科溶液形式向眼部、特别是玻璃体 注射活性成分(即，通过玻璃体内注射)来进行。

可使用释药装置将活性成分给药于眼部(比如施用在眼部外表面和/或眼内注射)， 该装置可将活性成分设定成在眼部表面或内部控制性地释放。比如，所述装置可置于下 穹窿部结膜(lower cul de sac)或结膜穹窿、角膜下部、或注射入眼特别是玻璃体内。

本文的“局部形式”指适用于局部给药的形式，特别是溶液(尤其是眼科溶液)、 洗剂、滴剂(特别是滴眼液)、霜剂、软膏剂。

如本文所述，术语“药学上可接受的载体”包括眼科可接受的载体(或载体)。

本文使用的术语“眼科可接受的载体”指任何给药后对眼睛基本上没有长期或永久 性损害作用的载体，特别是，任何可以置于眼内而不引起眼部炎症的载体。眼科可接受 的载体包括水(蒸馏水或去离子水)、盐溶液、磷酸盐缓冲溶液、生理血清和其他含水 介质。

本文的“基本由……组成”是指次要成分的加入对组合物、药物、试剂盒或此处所 示方法中使用的活性成分没有重大影响。

本文的“多种”指至少两种，即两种或两种以上，(比如三种、四种、五种、六 种、七种、八种、九种、十种或十种以上)。

本文使用的术语“肾上腺素剂”包含α-肾上腺素能受体激动剂，α-肾上腺素能受体激 动剂的衍生物，β-阻断剂，β-阻断剂的衍生物，以及它们的混合物。

本文所用的“α-肾上腺素能受体激动剂”是一种与肾上腺素(肾上腺素)具有类似或 相同效果的药物，或对肾上腺素敏感的、或例如生物受体的类似物质。这一术语包括α1 受体激动剂和α2受体激动剂。α1受体激动剂刺激磷脂酶C在人和动物体内的活性，导致 血管收缩、瞳孔散大(瞳孔的过度扩张)。α2受体激动剂能够抑制在人类和动物体内的 腺苷酸环化酶活性，其尤其可作为抗高血压药、镇静剂使用，可减少眼房水分泌，促进 房水通过葡萄膜巩膜途径外流。α1受体激动剂的例子包括新福林(neosynephrine)。α2 受体激动剂的例子包括溴莫尼定，阿普可乐定(aprachlonidine)和可乐定。其他也可用于 本发明方法和混合物的α-肾上腺素能受体激动剂包括甲氧胺、甲基正肾上腺素、羟甲唑 啉、苯肾上腺素、三甲基乙酸新福林(neosynephrine pivalat)、β-甲肾上腺素、胍法辛、 胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、替扎尼定、以及它们的混合物。

术语“α-肾上腺素能受体激动剂衍生物”是指由α1受体激动剂或α2受体激动剂经化 学修饰得到的化合物，并分别保留刺激磷脂酶C活性、或者于动物模型如鼠、大鼠或猴 子中抑制腺苷酸环化酶活性的能力。所述衍生物优选含胺化合物，更优选具有大于7的 pKa，优选7.5至9的pKa。α1-或α2-肾上腺素能受体激动剂衍生物的活性可以通过下述 方法被显示：例如，对于小鼠、大鼠和猴子的一只眼睛，给予眼科可接受载体中的几滴 (一滴，两滴或三滴)所述衍生物溶液，对相同动物的另一只眼睛，只给予相同体积的 眼科可接受载体，并比较两只眼睛瞳孔扩张(α1受体激动剂衍生物的情况)或房水分泌 (α2受体激动剂衍生物的情况)。“α-肾上腺素能受体激动剂衍生物”，包括诸如羟甲 唑啉，赛洛唑啉，四氢唑啉等咪唑啉类衍生物。在美国专利号7,345,077和7,335,803定义 的那些衍生物也可以作为衍生物应用于本发明的方法、组合物和试剂盒。

本文中的“β-阻断剂”(或β-肾上腺素能拮抗剂)是在人类和动物体内阻断肾上腺素 活性(肾上腺素)和/或去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)活性的药物。这些化合物的尤其 应用于降低眼压和/或减少眼房水分泌。这个术语涵盖β1-，β2-和β3-肾上腺素能受体的拮 抗剂。可用于本发明的方法、组合物、以及试剂盒的β-阻断剂包括噻吗洛尔、索他洛 尔、普萘洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、比 索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和它们的混合物。

关于“β-阻断剂衍生物”，是上述β-阻断剂经化学修饰得到的化合物，并保持在如小 鼠，老鼠或猴子等动物模型中降低眼压和/或减少眼房水分泌的能力。这些属性可以通过 如下方法被显示：例如，对于小鼠、大鼠和猴子的一只眼睛，给予眼科可接受载体中的 几滴(一滴，两滴或三滴)所述衍生物溶液，对相同动物的另一只眼睛，只给予相同体 积的眼科可接受载体，并测量比较两只眼睛的眼压或房水分泌。β-阻断剂衍生物包括如在 美国专利5,804,603中所描述的邻甲氧基苯氧(guaiacoxy)丙醇胺衍生物。

在一方面，本发明涉及一种组合物，特别是，一种药物组合物(或药物，或药 物)，其特征在于，它包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：几种 (即，两种以上)选自下组的活性成分：血管紧张肽转化酶抑制剂(也被称为ACE抑制 剂或ACEI)、叶酸、叶酸盐、镁、钾、葡萄糖、氨基酸(例如亮氨酸，尤其是乙酰-亮氨 酸)、L-精氨酸、四氢生物蝶呤(H4b)、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω-3脂肪 酸、抗炎剂、β-阻断剂、肾上腺素、去甲肾上腺素、α-肾上腺素能受体激动剂剂、抗血管 内皮生长因子(抗VEGF)剂、它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混 合物。

本发明的组合物此外包括药学上可接受的载体，特别是一种或几种眼科可接受载 体。这意味着，本发明的组合物包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组 成：(i)此处所公开的活性成分的组合，和(ii)一种或几种药学上可接受的载体，特别 是一种或几种眼科可接受载体，前述载体可以是本文所公开的载体。

在本发明的一个实施方式中，该组合物包括下述物质、基本由下述物质组成、或由 下述物质组成：几种选自下组的活性成分：ACEI、叶酸、叶酸盐、镁、钾、葡萄糖、氨 基酸(例如亮氨酸，尤其是乙酰-亮氨酸)、L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、 维生素C、ω-3脂肪酸、它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物。

组合物1：

在本发明的一个实施方式中，本发明的组合物，在这里称为组合物1，包括下述物质 组成、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：

a)第一活性成分，包括ACEI、基本由ACEI组成、或由ACEI组成；和

b)第二活性成分(或第二活性成分混合物)，选自：

-叶酸、叶酸盐、镁、钾、葡萄糖、氨基酸(例如亮氨酸，尤其是乙酰-亮氨酸)、一 种它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物；以及，特别是，选自 下述物质：

-叶酸、叶酸盐、葡萄糖、氨基酸(例如亮氨酸，尤其是乙酰-亮氨酸)、一种它们的 药学上可接受的盐或其衍生物、以及它们的混合物；和

c)可选的第三活性成分，选自：L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素 C、ω-3脂肪酸、抗炎剂、β-阻断剂、肾上腺素、去甲肾上腺素、α-肾上腺素能受体激动 剂、抗VEGF剂、一种它们的药学上可接受的盐或其衍生物、以及它们的混合物。

在本发明的实施方式中，所用的ACEI是转换血管紧张素I到血管紧张素II的酶的抑 制剂。

在本发明的实施方式中，ACEI性质上亲脂性比依那普利拉(Enalaprilat)更高。

在本发明的实施方式中，ACEI包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质 组成：雷米普利、雷米普利拉、一种它们的药学上可接受的盐、雷米普利或雷米普利拉 的衍生物、或它们的混合物，当活性成分被给药于动物时，该雷米普利或雷米普利拉的 衍生物能够将雷米普利或雷米普利拉释放于动物体内。

在本发明的另一个实施方式中，ACEI包括雷米普利、基本由雷米普利组成、或由雷 米普利组成。

在本发明的实施方式中，组合物1的第二活性成分包括下述物质、基本由下述物质组 成、或由下述物质组成：叶酸、叶酸盐、一种它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物 或它们的混合物。

在本发明的另一个实施方式中，组合物1的第二活性成分包括叶酸、基本由叶酸组 成、或由叶酸组成。

在本发明的实施方式中，在组合物1中，第一活性成分是雷米普利和/或雷米普利 拉，第二活性成分是：叶酸和/或叶酸盐；或(i)叶酸和/或叶酸盐与(ii)镁或其药学上 可接受的盐和/或钾或其药学上可接受的盐的混合物。

在本发明的另一实施方式中，本发明的组合物1包括下述物质、基本由下述物质组 成、或由下述物质组成：

-雷米普利和叶酸，和

-可选的镁或其药学上可接受的盐和/或钾或其药学上可接受的盐，和

-可选的本文公开的第三活性成分，尤其是选自下述物质的第三活性成分：L-精氨 酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C和ω-3脂肪酸。

在本发明的另一实施方式中，组合物1的第二活性成分包括下述物质、基本由下述物 质组成、或由下述物质组成：

-叶酸和/或叶酸盐，和

-镁(或其药学上可接受的盐)和/或钾(或其药学上可接受的盐)，和

-葡萄糖和/或氨基酸(特别是，本文公开的亮氨酸)，例如本文公开的葡萄糖和亮氨 酸。

因此，组合物1的第二活性成分可以例如包括下述物质、基本由下述物质组成、或由 下述物质组成：叶酸，镁(或其药学上可接受的盐)，钾(或其药学上可接受的盐)， 葡萄糖，和本文所公开的亮氨酸比如N-乙酰-亮氨酸、并且特别是N-乙酰-DL-亮氨酸。

在本发明的实施方式中，此处使用的药学上可接受的钾盐是氯化钾。

在本发明的实施方式中，此处使用的药学上可接受的镁盐是氯化镁。

在本发明的实施方式中，术语“亮氨酸”是指乙酰-亮氨酸，例如，N-乙酰-亮氨酸、 更特别是乙酰-L-亮氨酸(特别是N-乙酰-L-亮氨酸)、乙酰-D-亮氨酸(特别是N-乙酰-D- 亮氨酸)或更优选乙酰-DL-亮氨酸(特别是N-乙酰-DL-亮氨酸)。该N-乙酰-DL-亮氨酸 作为抗眩晕药物以名称Tanganil被彼埃尔法伯药物公司(Pierre Fabre Medicament)销 售。另外，根据本发明，DL-亮氨酸也可以作为“亮氨酸”使用。

在本发明的实施方式中，组合物1的第三活性成分包括下述物质，或由下述物质组 成：L-精氨酸、或H4b、或维生素B6、或维生素B12、或维生素C、或ω-3脂肪酸、或 抗炎剂(例如，消炎痛或地塞米松)或β-阻断剂(例如噻吗洛尔)或肾上腺素或去甲肾 上腺素、或α-肾上腺素能受体激动剂(例如，新福林，溴莫尼定，阿普可乐定 (aprachlonidine)、或可乐定、或它们的混合物，特别是溴莫尼定)、或抗血管内皮生长 因子(例如，贝伐单抗、兰尼单抗或哌加他尼钠(pegaptanib))。

在本发明的另一实施方式中，组合物1的第三活性成分包括表1中所列化合物的混合 物、基本由表1中所列化合物的混合物组成、或由表1中所列化合物的混合物组成。根据 本发明这第三个活性成分可以与下述物质组合使用：例如(i)雷米普利(或雷米普利 拉)；和(ii)叶酸(叶酸盐)、和/或镁(或镁盐)、和/或钾(或钾盐)、和/或所公开 的亮氨酸和/或葡萄糖。

根据本发明可以使用任何ω-3脂肪酸，特别是，α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸 (EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。

可用于本发明的组合物、药物、试剂盒和方法的α-肾上腺素能受体激动剂，可以选 自包括下述物质、或由下述物质组成的组：甲氧胺、甲基正肾上腺素、羟甲唑啉、苯肾 上腺素、新福林、特别是三甲基乙酸新福林(neosynephrine pivalat)、β-甲肾上腺素、溴 莫尼定、阿普可乐定、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、替扎尼定、以及 它们的混合物。特别是，α-肾上腺素能受体激动剂可以是新福林、溴莫尼定、阿普可乐定 或可乐定、以及它们的混合物，例如溴莫尼定其可以例如以0.2％(W/ V)的量被使用。

可用于本发明的组合物、药物、试剂盒和方法的β-阻断剂可以选自包括下列物质、 或由下列物质组成的组：噻吗洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、美托 洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、 醋丁洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔以及它们的混合物。特别是，β-阻断剂可以是噻吗洛 尔，其可以例如以0.5％(W/V)的量被使用。

根据本发明可使用的抗炎剂的例子是非甾体抗炎剂或甾体抗炎剂，特别是，糖皮质 激素以及它们的混合物。

非甾体类抗炎剂可以在下述物质中选择：例如阿司匹林、芳基链烷酸(arylalkanoic  acids)，特别是溴芬酸、吲哚美辛、奥沙美辛(oxameticin)、2-芳基丙酸，特别是苯布 芬、吡咯芬、酮洛芬、布洛芬、奥沙普秦、酮咯酸、费马酸(femamic acid)、吡唑烷衍 生物，特别是，凯布宗(clofezonem)、酮保泰松和安替比林，奥西卡姆(ocicams)，特别 是，曲恶昔康和美洛昔康，和COX-2抑制剂，特别是，塞来昔布和罗非昔布。特别是， 非甾体类抗炎剂可以是吲哚美辛其可以例如以0.1％(w/v)的量被使 用。

可用于本发明的组合物、药物、试剂盒和方法的糖皮质激素的例子可以选自可的 松、氢化可的松、泼尼松或强的松龙、强的松、泼尼松龙或氢化波尼松、甲基强的松龙 或美卓可的松(medrocortisone)、氟氢可的松或氟可的松、氟甲基强的松龙或地塞米 松、氟甲基泼尼松龙或倍他米松和帕拉米松。特别是，皮质激素可以是地塞米松 其可以例如以0.1％(w/v)的量被使用。

可用于本发明的组合物、药物、试剂盒和方法的活性成分的例子，特别是指：可用 于组合物1中第三活性成分的例子，或包括在组合物2第二活性成分中的活性成分的例子 (例如与镁(或镁盐)和/或钾(或钾盐)和/或亮氨酸(这里所公开的)和/或葡萄糖相组 合)。活性成分组合物中活性成分的存在显示为“x”。

术语“B6或B12和/或C”是指：维生素B6、或维生素B12、或维生素C、或维生素 B6和维生素B12、或维生素B6和维生素C、或维生素B12和维生素C、或维生素B6和 维生素B12和维生素C。

术语“β-阻断剂和/或α-肾上腺素能受体激动剂”是指：β-阻断剂(例如噻吗洛 尔)，或α-肾上腺素能受体激动剂(例如，溴莫尼定)，或β-阻断剂和α-肾上腺素能受 体激动剂(例如，噻吗洛尔和溴莫尼定)。

术语“肾上腺素和/或去甲肾上腺素”是指：肾上腺素，或去甲肾上腺素，或肾上腺 素和去甲肾上腺素。

抗炎剂可以是消炎痛或地塞米松。抗VEGF剂可以是贝伐单抗、兰尼单抗或哌加他 尼钠(pegaptanib)。

可用于本发明的方法、组合物、试剂盒的抗VEGF剂可以选自：贝伐单抗 兰尼单抗哌加他尼钠以及它们的混合 物。特别是，抗VEGF剂可以是贝伐单抗或兰尼单抗。

组合物2：

在本发明的另一个实施方式，本发明的组合物，这里称为组合物2，包括下述物质组 成、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：

a)第一活性成分(或第一活性成分混合物)，其选自：叶酸、叶酸盐、一种它们的 在药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物；和

b)第二活性成分(或第二活性成分混合物)，其选自：镁、钾、葡萄糖、氨基酸 (例如亮氨酸，特别是乙酰-亮氨酸)、L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生 素C，ω-3脂肪酸、一种它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物； 和

c)可选的第三活性成分，其选自：抗炎剂、β-阻断剂、肾上腺素、去甲肾上腺素、α 肾上腺素能受体激动剂、抗VEGF剂、一种它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、 以及它们的混合物。

在本发明的一个实施方式中，组合物2的第一活性成分包括下述物质、基本由下述物 质组成、或由下述物质组成：叶酸和/或叶酸盐。

在本发明的一个实施方式中，组合物2的第二活性成分包括下述物质、基本由下述物 质组成、或由下述物质组成：

-镁(或其药学上可接受的盐)和/或钾(或其药学上可接受的盐)和/或葡萄糖和/或 氨基酸(例如亮氨酸，尤其是乙酰-亮氨酸)和/或L-精氨酸，和

-可选的活性成分，其选自H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω-3脂肪酸、 一种它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物。

在本发明的另一实施方式中，在组合物2中：

-第一活性成分包括叶酸和/或叶酸盐、基本由叶酸和/或叶酸盐组成、或由叶酸和/或 叶酸盐组成；并且/或者

-第二活性成分包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：

(i)镁(或其药学上可接受的盐)，钾(或其药学上可接受的盐)，葡萄糖和所公开 的亮氨酸例如N-乙酰-亮氨酸、尤其是N-乙酰-DL-亮氨酸；或

(i)镁(或其药学上可接受的盐)，钾(或其药学上可接受的盐)，葡萄糖，本文所 公开的亮氨酸(例如N-乙酰-亮氨酸，尤其是N-乙酰-DL-亮氨酸)，和L-精氨酸，

-所述组合物中存在或不存在第三活性成分。

在本发明的另一实施方式中，在组合物2中：

-第一活性成分包括叶酸或叶酸盐、基本由叶酸或叶酸盐组成、或由叶酸或叶酸盐组 成；并且

-第二活性成分包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：

(i)镁(或其药学上可接受的盐)和/或钾(或其药学上可接受的盐)和/或本文所公开 的亮氨酸和/或葡萄糖；和

(ii)表1所列出的化合物的混合物；

-在所述组合物中存在或不存在第三活性成分。

组合物3：

在本发明的另一实施方式中，本发明的组合物，本文中称为组合物3，包括下述物 质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：

a)第一活性成分(或第一活性成分混合物)，其选自：葡萄糖、一种其在药学上可 接受的盐或其衍生物、以及它们的混合物；和

b)第二活性成分(或第二活性成分的混合物)，其选自：镁、钾、一种它们的药学 上可接受的盐或它们的衍生物、以及它们的混合物，和

c)选自氨基酸的第三活性成分，例如第三活性成分包括下述物质、或由下述物质组 成：亮氨酸或药学上可接受的盐或其衍生物，例如，N-乙酰-亮氨酸，尤其是N-乙酰-DL- 亮氨酸。

在本发明的一个实施方式中，组合物3包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下 述物质组成：

-葡萄糖，作为第一活性成分；

-镁(或一种其药学上可接受的盐)和钾(或一种其药学上可接受的盐)的混合物， 作为第二活性成分；和

-本文公开的亮氨酸，例如，N-乙酰-亮氨酸、尤其是N-乙酰-DL-亮氨酸，作为第三 活性成分。

在本发明的实施方式中，组合物3的第三活性成分还包括L-精氨酸。

在本发明的实施方式中，本发明的组合物(例如，组合物1、2或3)是细胞保护剂 和/或神经保护剂和/或视网膜保护剂。

在本发明的实施方式中，根据本发明的组合物或药物适用于在动物(特别是人类或 非人类哺乳动物)、特别是老龄动物和/或患眼部疾病的动物(特别是眼部疾病或紊乱) 中预防、减缓或中断视觉功能退化过程、甚至扭转其进程。

因此，在本发明的实施方式中，所述组合物适用于在动物(特别是人类或非人类哺 乳动物)、特别是老龄动物和/或患眼部疾病的动物(特别是眼部疾病或紊乱)中维持或 提高视力和/或视野。该组合物还可应用于正常主体(即，没有任何明显眼部疾病或障碍 的动物)，用于保持眼睛的视力(即，为防止视力丧失)或者甚至用于提高视力、视 野。

根据本发明的组合物或药物呈适合下述给药的形式(特别是可以包括适合的载体) 肠内给药(例如口服)、肠外给药(例如静脉内、肌内或皮下)、经皮给药、或局部给 药，特别是对眼部局部给药。适当的眼部给药形式包括适当的应用在眼睛外表面的给药 形式，眼内给药(或注射)，特别是玻璃体内注射和/或眼球筋膜囊下(sub-tenonian)给 药。

在本发明的一个方面，本发明的组合物(例如，本文公开的组合物1、2或3)的形 式是片剂、溶液(例如，眼科溶液)、乳剂、滴剂(例如，滴眼剂)、霜剂或软膏。

在本发明的另一方面，本发明的组合物(例如，本文公开的组合物1、2或3)是眼 科溶液、眼膏或滴眼剂的形式，这样的组合物例如可通过在眼科可接受的载体中稀释活 性成分、例如在生理血清中稀释活性成分而获得。

因此，在本发明的一个实施方式中，本发明的组合物(例如本文公开的组合物1)是 眼科溶液或滴眼剂，其包括雷米普利和叶酸、基本由雷米普利和叶酸组成、或由雷米普 利和叶酸组成。

在本发明的另一个实施方式中，本发明的组合物(例如本文公开的组合物2)是眼科 溶液或滴眼剂，其包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：叶酸、镁 (或其药学上可接受的盐)、钾(或其药学上可接受的盐)、葡萄糖、本文所公开的亮 氨酸(例如，在N-乙酰-DL-亮氨酸)、和可选的L-精氨酸。

在另一个实施方式中，本发明的组合物(例如本文公开的组合物3)是眼科溶液或滴 眼剂，其包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：葡萄糖、镁(或一 种其药学上可接受的盐)、钾(或一种其药学上可接受的盐)、本文所公开的亮氨酸 (例如N-乙酰-DL-亮氨酸)、和可选的L-精氨酸。

另一方面，本发明涉及一种本文所公开的组合物，其用作药物。特别是，该组合物 可以用作细胞保护性、神经保护性和/或视网膜保护性药物。

在本发明的实施方式中，本发明的组合物用于下述任何一种或几种疾病或紊乱的预 防或治疗：眼科疾病(特别是本文所述的眼科疾病和紊乱)、癌症(例如癌，更特别是 腺癌)、高血压、高脂血、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病、神经变性疾病(例如多发 性硬化症、阿尔茨海默病和/或帕金森病)、风湿、普通炎症和免疫疾病和感染(例如病 毒感染、特别是艾滋病病毒感染，细菌感染，和/或寄生虫感染)。

在本发明的一个实施方式中，本发明的组合物用于本文所公开的一种或多种眼科疾 病的预防或治疗，特别是一种或多种下述眼科疾病：青光眼神经病、青光眼、近视、老 花眼、屈光不正、遗传性视网膜和色素上皮细胞营养不良，例如色素性视网膜病变或施 塔加特病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和干眼症引起的角膜结膜炎。

在本发明的一个实施方式中，眼科疾病是遗传性视网膜和色素上皮细胞营养不良， 例如色素性视网膜病变或施塔加特病，并且治疗的患者年龄都在四十岁以下，优选是在 三十岁以下，更优选在二十岁以下，例如从6到30岁或从6到20岁。

在本发明的一个实施方式中，根据本发明的组合物、药物、试剂盒和方法欲用于或 被用于预防、减缓、停止甚至逆转(至少部分地)视觉丧失，特别是视力和/或视野丧 失，所述视觉丧失，例如产生于自然视力下降和/或所公开的眼科紊乱或疾病。

因此，在本发明的实施方式中，根据本发明的组合物、药物、试剂盒和方法欲用于 或被用于例如在正常个体(即在没有任何明显眼部疾病或紊乱的动物)和/或在衰老中的 动物(特别是在衰老中的人类或非人类哺乳动物)和/或具有所公开眼科疾病的动物中保 持或提高(即，增加)视觉(特别是视力、视野)。

根据本发明的组合物、药物、试剂盒和方法尤其欲用于或被用于维持或改善正常动 物和/或在衰老中的动物(尤其是在衰老中的人类或非人类哺乳动物)和/或患有此处所公 开的眼科疾病的动物的单眼或双眼视力，特别是提高单眼或双眼的远视力和/或近视力。

在一个实施方式中，本发明涉及一种细胞保护性、神经保护性和视网膜保护性组合 物，包括下述物质、或由下述物质组成：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，雷米普利或 雷米普利拉)联合叶酸、有或没有钾、有或没有镁、有或没有维生素B6、有或没有维生 素B12、有或没有维生素C、有或没有L-精氨酸、有或没有ω-3脂肪酸、有或没有H4b、 有或没有葡萄糖、及有或没有氨基酸(例如有或没有亮氨酸，特别是乙酰-亮氨酸，更特 别是N-乙酰-DL-亮氨酸)。该组合物足够稳定，不仅中断患有眼科疾病(特别是眼科紊 乱或疾病)的动物(特别是病人)的视觉功能退化过程，而且逆转或回倒此过程。

另一方面，本发明涉及本文所述的活性成分用于制备(在下面公开的)组合物、药 物或试剂盒的用途，该组合物、药物或试剂盒欲用于诱导治疗动物(特别是人类或非人 类哺乳动物)在视力和视觉领域的改善。

本发明还涉及一种此处所公开的组合物或试剂盒，用于制备药物，特别是制备细胞 保护剂、神经保护剂和/或视网膜保护剂药物，该药物欲用于在动物(特别是人类或非人 类哺乳动物)此处所公开的一种或几种疾病或紊乱，以及例如一种或多种此处所公开的 眼科疾病的预防或治疗。

在本发明的实施方式中，所制造的组合物或药物的形式为片剂、溶液(例如眼科溶 液)、霜剂、乳剂、滴剂(例如，滴眼剂)、霜剂或软膏。本发明的组合物或药物和试 剂盒，适用于实施此处所公开的方法。

另一方面，本发明还涉及一种试剂盒，包括下述物质、或由下述物质组成：

-几种(至少两种)选自下组的活性成分：ACEI、叶酸、叶酸盐、镁、钾、葡萄糖、 氨基酸(特别是亮氨酸，特别是乙酰-亮氨酸)、L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素 B12、维生素C、ω-3脂肪酸、抗炎剂、β-阻断剂、肾上腺素、去甲肾上腺素、α-肾上腺素 能受体激动剂、抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂、它们的药学上可接受的盐或其衍生 物、以及它们的混合物；

-可选的使用本试剂盒的说明书，

其中，所述活性成分被组合在相同的组合物中，或其中这些活性成分中的至少两个 存在于分开的组合物中。

在本发明的实施方式中，该试剂盒包括下述物质、或由下述物质组成：

(i)第一活性成分；和

(ii)第二活性成分；和

(iii)可选的第三活性成分；和

(iv)可选的使用该试剂盒(例如，在本发明的方法中使用)的说明书，

其中第一活性成分、第二活性成分和如果有的话，第三活性成分如组合物1、2或3 中所公开，它们存在于相同的组合物中，或者其中这些活性成分中至少两个存在于分开 的组合物中。

术语“被组合在相同的组合物中”(或“存在于相同的组合物中”)是指：存在于 试剂盒中的活性成分，特别是此处所公开的用于组合物1、2或3中的第一活性成分、第 二活性成分和如果存在的第三活性成分，是呈一个单一的组合物形式，即试剂盒包括本 发明的组合物(例如组合物1、2或3)。

另外，术语“这些活性成分中的至少两个活性成分存在于分开的组合物中”是指： 本发明的试剂盒包括至少两个或三个独立的组合物，这些组合物中的每一个包括下述物 质、基本由下述物质组成、或由下述物质组成：一种或几种活性成分(和药学上可接受 的载体，特别是眼科可接受的载体)。例如，在此公开的包括组合物1、2或3的第一活 性成分、第二活性成分和可选的第三活性成分的试剂盒：

-当在下列情况时，可能只包括两种分开的组合物：

(i)不存在第三活性成分(在这种情况下，一种组合物包含第一活性成分，另一个 组合物包括第二活性成分)；或

(ii)存在第三活性成分，但是第一、第二或第三活性成分中的一种要与在分开的组 合物中另两个活性成分分开；以及

-当第三活性成分存在时，且当三种活性成分中的每一种存在于分开的组合物中时 (即，这些组合物中的每一个包括下述物质、基本由下述物质组成、或由下述物质组 成：三种活性成分中的一种，药学上可接受的载体、尤其是眼科可接受的载体)，可能 包括三种分开的组合物。

当然，当用于本发明试剂盒或方法的第一活性成分、第二活性成分或第三活性成分 包括几种活性成分的混合物时，这些活性成分可以存在于相同的组合物中，或者至少这 些活性成分中的两种活性成分可以存在于分开的组合物中。

存在于本发明试剂盒中的至少两个或三个独立的组合物，可以被同时或不同时(以 任意顺序)给药于动物(尤其是在衰老中的人类或非人类哺乳动物)，例如用来实施本 发明的方法。

在本发明的实施方式中，存在于试剂盒中的活性成分，特别是存在于本发明试剂盒 中的第一活性成分、第二活性成分和如果存在的第三活性成分以药学上可接受的载体组 合，所述载体允许他们以不同的形式给药，特别是：肠内形式尤其是口服形式、肠外形 式例如静脉注射或肌肉注射形式、经皮形式、及局部形式，特别是适合对眼部给药的局 部形式，包括适合于眼球外表面的局部形式，眼内或玻璃体内注射和/或眼球筋膜囊下给 药(例如，眼部或眼科溶液或滴眼液)。

显然，根据本发明的组合物、药物、试剂盒中存在的每种活性成分的剂量可因人而 异，可以交给临床医生微调。当根据本发明的组合物、药物或试剂盒欲用于防止视力丧 失的治疗、特别是对预防此处所公开眼部疾病的治疗时，局部用药方式、特别是眼部或 眼科溶液或滴眼液存在明显的优势。换句话说，在根据本发明的组合物或药物或在本发 明的试剂盒中存在的活性成分的优选给药方式中，被组合的所用活性成分可与药学上可 接受的载体相组合，允许它们呈眼乳剂、眼膏剂、眼溶液、或滴眼液形式进行临床应 用，优选呈眼溶液或滴眼液形式。

在本发明的实施方式中，试剂盒中的至少两种活性成分处于分开的组合物中，并且 这些分开的组合物中至少一个被配制成适合眼部给药的局部形式，例如用所公开的活性 成分接触眼睛(特别是滴眼液或眼溶液)、和/或为眼内或玻璃体内注射的适当形式，并 且/或者被用于眼部的给药(例如，通过用在此所公开的活性成分接触眼睛、或眼内或玻 璃体内注射)。在这种情况下，其他分开的组合物可以被配制成适合眼部给药的局部方 式(例如，滴眼液或眼溶液)或另一种给药形式、例如口服方式。

当根据本发明的组合物、药物或试剂盒欲用于和/或被用于治疗其他类型的疾病，特 别是癌症，可以使用任何形式的给药方式，例如，适合口服或肠胃外给药的任何形式。

在进一步的方面，本发明涉及一种在有需要的动物(特别是人类或非人类哺乳动 物)预防和/或治疗一种或几种疾病或紊乱(特别是，此处所公开的一种或几种眼部疾 病)的方法，该方法包括下述步骤(或由下述步骤组成)：对所述动物给药至少两种此 处所定义的活性成分、特别是此处为组合物1、2或3(或包含它们的组合物或药物)所 定义的第一活性成分、第二活性成分和可选的第三活性成分，其中所述活性成分被分开 给药(即，处于分开的组合物中)或不分开给药(例如，处于相同的组合物中)，其中 所述的疾病或紊乱是例如本文中所定义的疾病或紊乱。

另一方面，本发明涉及一种用于保持或提高视力的方法，并且特别是保持或提高有 需要的动物(特别是人类或非人类哺乳动物)的视力和/或视野的方法，所述方法包括下 述步骤、或由下述步骤组成：对所述动物给药至少两种此处所定义的活性成分、特别是 此处所定义的组合物1、2或3(或包含它们的组合物或药物)中的第一活性成分、第二 活性成分和可选的第三活性成分，其中所述活性成分分开给药(即，处于分开的组合物 中)或不分开给药。

关于“分开给药或不分开给药”，它指的是否以分开的组合物的形式给药。因此， 当它们“分开”给药时，是指至少使用了两个或三个分开的组合物：特别是当给药此处 公开的第一活性成分、第二活性成分和可选的第三活性成分时，当没有第三活性成分时 为至少使用两个分开的组合物；当使用第三活性成分时为至少使用三个分开的组合物。 “不分开给药”在此是指，这些活性成分中的至少两种处于分开的组合物中(如此处公 开的用于本发明的试剂盒)。这些分开的组合物可以向动物同时给药或不同时给药。

本发明的方法可以通过使用本发明的试剂盒来进行。

附加地或者可选地，本发明的方法可以包括下述步骤或由下述步骤组成：向有需要 的动物(特别是人类或非人类哺乳动物)给药本发明的组合物(例如组合物1、2或 3)。

在本发明的实施方式中，组合物包括活性成分(例如，此处所公开的组合物1、2或 3中的第一活性成分和/或第二活性成分和/或第三活性成分)，所述活性成分根据本发明 的方法给药，所述活性成分是细胞保护剂，神经保护剂和/或视网膜保护剂组合物。

在本发明的实施方式中，关于“给药”，在此的意思是指，将活性成分(例如，在 此公开的第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分)、特别是本发明的组合物施 用于动物(尤其是人类或非人类哺乳动物)单眼或双眼外表面、特别是用所述活性成分 或本发明的组合物接触动物单眼或双眼表面。被给药的活性成分或组合物的形式可以是 例如眼科溶液、滴眼液或软膏。

可选地或附加地，在本发明的实施方式中，“给药”在此是指将活性成分(特别是 此处公开的第一活性成分、第二活性成分和/或第三活性成分)注射入单眼或双眼，尤其 是注射入动物(特别是人类或非人类哺乳动物)单眼或双眼的玻璃体，活性成分的形式 可以是例如眼科溶液。

活性成分，特别是第一活性成分和/或第二活性成分和/或第三活性成分(或包括它们 的组合物)可以通过相同的途径给药(例如，此处所公开的局部给药途径)或通过不同 的途径给药，该途径可以独立选择，例如，选自此处公开的给药途径。

这些活性成分中的至少一个可以呈眼科溶液或滴眼液或软膏的形式。

在本发明的方法的一个方面(特别是根据本发明维持或提高视力的方法)，被治疗 的动物(特别是人类或非人类哺乳动物)具有在此定义的一种或几种眼科疾病并且/或者 处于衰老中。

在本发明的实施方式中，根据本发明的组合物、药物、试剂盒或方法欲用于或被用 于人类(或病人)。在这个实施方式中，术语“处于衰老中”或“在衰老中(的)”是 指例如50岁以上、60岁以上或70岁以上。

使用有效量和/或药学上可接受的量(特别是生理上或眼科可接受的量)的活性成 分，尤其是第一活性成分、第二活性成分和如果存在的第三活性成分。

作为示例的方式，通常是为了预防或治疗一种眼科疾病而向人或动物给药活性成分 的浓度范围是在0.001～15％(w/v)，优选0.05～10％(w/v)，更优选0.1～3％ (w/v)。特别是，可以使用滴眼剂形式的活性成分，例如其浓度范围在0.1～5％，更优 选为0.5～3％，例如，浓度为0.5％、1％或2％。

特别是雷米普利或雷米普利拉可以以如下剂量给药于人：

-局部(例如，以滴眼液的形式)，浓度为0.5～5％或0.5～3％，例如浓度为0.5％、 1％或2％；和/或

-口服，量为0.5至5毫克/天，优选是1至2毫克/天，例如，1.25毫克/天；和

叶酸或叶酸盐可以以如下剂量给药于人，

-局部(例如，以滴眼液的形式)，浓度为0.5～5％或0.5～3％，例如，浓度为 0.5％、1％或2％；和/或

-口服，量为2至8毫克/天，优选是4至6毫克/天，例如，5毫克/天。

包含本文中所定义的活性成分的组合物或药物可以视需要经常被给药于哺乳动物的 眼部，以使紊乱或疾病(特别是眼科疾病)得到改善。本领域的技术人员将认识到，给 药的频率和治疗的持续时间取决于活性成分的确切性质和其在组合物中的浓度，以及多 种因素，如紊乱或疾病的类型和严重程度、动物年龄和体重、动物的一般生理状况和紊 乱或疾病的起因。在这些指导下，可以预期：本发明的眼科组合物(优选眼科溶液或滴 眼液)大概每天一次、两次、或三次被局部给药于、特别是滴入和/或注射入哺乳动物的 眼部。

依据本发明，给药的治疗持续时间可能是，例如，从几周(至少一周)至几个月 (至少一个月)，尤其是从1周至6个月，优选是至少2周和少于4个月，更优选至少3 周和少于3个月。但是，可能需要延长的治疗。特别是，治疗可能持续一年或数年或甚至 终身，例如，在紊乱或疾病复发、特别是眼科疾病复发的情况下。

当然，几种附加的活性成分中的一种，尤其是用于治疗眼部紊乱和/或疾病的多种附 加化合物中的一种，只要它们不与本文中所公开的第一活性成分和第二活性成分或如果 存在的第三活性成分发生相互作用而产生副作用，就可用于本发明的方法或可存在于根 据本发明的组合物、药物或试剂盒中。

本发明特别涉及下述实施方式：

要点1.一种保持或提高需要这种治疗方法的患者的视力和/或视野的方法。该方法 包括下述步骤：给药包含雷米普利(血管紧张肽转化酶抑制剂)和叶酸的药物组合物。 这种药能维持或改善视力和视野。

要点2.根据要点1的方法，其中所述药物是细胞保护剂、神经保护剂和/或视网膜 保护剂。

要点2a.根据要点1的方法，其中所述药物与一种或几种化合物相组合，所述化合 物选自：L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω-3脂肪酸、镁、钾、葡 萄糖、非甾体类抗炎剂、甾体类抗炎剂、和氨基酸例如亮氨酸(特别是乙酰-亮氨酸)、 β-阻断剂、肾上腺素、去甲肾上腺素、α-肾上腺素能受体激动剂和抗VEGF剂。

要点3.根据要点1的方法，其中所述药物与一种或几种化合物相组合，所述化合物 选自：L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω-3脂肪酸、镁、钾、葡萄 糖、非甾体类抗炎剂、甾体类抗炎剂、和氨基酸例如亮氨酸(尤其是乙酰-亮氨酸)。

要点4.根据要点1的方法，其中所述药物是口服给药。

要点5.根据要点1的方法，其中所述药物是肠胃外给药。

要点6.根据要点5的方法，其中所述药物向眼局部给药(眼科溶液；软膏)。

要点7.根据要点1的方法，其中所述患者有青光眼或青光眼神经病变。

要点8.根据要点1的方法，其中所述患者有遗传性视网膜营养不良，例如色素性视 网膜病变或施塔加特病。

要点9.根据要点1的方法，其中所述患者有糖尿病性视网膜病变。

要点10.根据要点1的方法，其中所述患者有年龄相关性黄斑变性，有或没有脉络 膜新生血管。

要点11.根据要点1的方法，其中所述患者有葡萄膜炎、乳头炎。

要点12.根据要点1的方法，其中所述患者有屈光不正，如近视、老花眼、或远 视。

要点13.根据要点1的方法，其中所述患者有视网膜动脉或静脉阻塞。

要点14.根据要点1的方法，其中有正常个体有生理性视力下降。

要点15.根据要点1的方法，其中所述患者有角膜疾病及干眼综合征和/或干眼综合 征引起的角膜结膜炎。

要点16.根据要点1的方法，其中所述患者有眼部过敏(结膜炎)。

要点17.根据要点1的方法，其中，所述病人患有普通紊乱比如：高血压、高脂 血、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病、神经变性疾病(多发性硬化症、阿尔茨海默氏 症、帕金森……)、风湿、全身炎症和免疫疾病、感染(例如，病毒感染、特别是HIV 感染，细菌感染，和/或寄生虫感染)和癌症(例如癌，尤其是腺癌)。

通过下列临床实施例的描述进一步阐述本发明，当然本质上并不限制本发明。

实施例：临床观察

以下所公开的临床病例中，活性成分、特别是雷米普利和叶酸被连续给药(即，至 少一天一次)，每天以口服方式给药1.25mg雷米普利、并且每天以局部方式给药5mg叶 酸。

以下所公开的临床观察，当然仅通过示例的方式提供，不以任何方式限制本发明。 值得注意的是，对不存在任何眼科病状的“正常”的患者(特别是60岁以上的老年患 者)进行相同的观察，向该“正常”的患者给药药物；这些患者注意到他们的视力改 善，特别是，老年人重新获得了很年轻的时候所拥有过的平均敏感度。

青光眼和青光眼神经病变：以口服或局部形式联合给药雷米普利和叶酸，引起18个 人的视功能(视力或视野)改善和眼内压下降。

近视：测试了3位患者。在第一滴眼液配方被给药之前和之后，测试病人的视力。2 小时后，病人的裸视距离改善了。带上距离-矫正眼镜，患者视力提高。

老花眼：测试了5位患者。治疗前，测试病人的近视力。治疗2小时后，患者的近视 力增加。

屈光不正：治疗2小时后，近视力和远视力有提高。

遗传性视网膜和色素上皮营养不良：

1.视网膜色素变性：这种紊乱对应于视锥细胞和视杆细胞的营养不良。其特征是婴 儿期或青春期出现夜盲症，边缘视野进行性收缩，成年期导致严重视力损失甚至失明。4 例患者通过口服或局部给药进行治疗，他们的视力提高了。

2.施塔加特病：

治疗了两例患者的视力。视力从2提高到4/10。

年龄相关性黄斑变性(ARMD)：测试了12例患者。呈现出年龄相关性黄斑变性伴 有或不伴有视网膜下新生血管的患者，用雷米普利和叶酸联合治疗，大多数患者经历了 视力的提高。

糖尿病视网膜病变：10例患者均用雷米普利和叶酸联合治疗，视力和眼底形态改 善。

干眼引起的角膜结膜炎：2例患者接受了这种治疗，病情得到了改善。

本文所用的术语“视觉功能”应该理解为具体涉及、但不限于视力或视野，优选的 是两者同时皆有。本发明因此涉及实施方式中的细胞保护性、神经保护性和视网膜保护 性眼科药物，该药物能够中断视觉功能的退化过程、甚至逆转其进程。

本发明不限于对上述疾病的治疗使用雷米普利和叶酸的组合物。特别是，雷米普利 和叶酸组合物也可以与下列物质结合使用：例如，一种或多种选自下组的化合物：维生 素B12、维生素B6、维生素C、H4b、L-精氨酸、ω-3脂肪酸、镁、钾、葡萄糖、氨基酸 (例如亮氨酸，特别是乙酰-亮氨酸)。

癌症：一个八十岁在舌部患有腺癌(癌)的老年女性。她接受同样的治疗(即，雷 米普利和叶酸)，是通过口服途径给药。四个月的每日治疗后，肿瘤的体积减少了约 30％。

通过叶酸和雷米普利的组合取得的有益作用似乎可以进一步解释为细胞内一氧化氮 (NO)生物利用度增加。这只是一种假设，有必须进一步探讨。

NO生物利用度的增加可改善血管内皮功能，显著降低内皮功能紊乱，对抗氧化应激 作用，显著降低炎症，具有抗血栓形成活性、抑制血凝块形成。

作为ACEI的雷米普利或雷米普利拉可减少缓激肽降解，刺激NO还原。长期的缓激 肽刺激可增强NO释放，引起血管扩张。雷米普利(或雷米普利拉)大大降低了过氧化物 生成和氧化应激。但NO的生成严重依赖辅因子H4b的有效性，其通过NOS(一氧化氮 合酶)刺激L-精氨酸转化为L-瓜氨酸和NO。叶酸或叶酸盐(维生素B9)刺激内源性 H4b(其为eNO合成所必需的辅因子)再生，抑制细胞内过氧化物的产生，从而提高NO 的半衰期。

受损的内皮一氧化氮(eNO)活性是心血管疾病的早期标志物。动脉粥样硬化的大多 数危险因素与血管内皮依赖性舒张功能受损有关，原因是NO生成的减少。叶酸不仅降低 血浆同型半胱氨酸水平，而且提高了eNO的合成，显示了抗炎活性。它刺激内源性H4b (其为eNO合成所必需的辅因子)再生，抑制细胞内过氧化物的产生，从而提高NO的 半衰期。维生素C通过增加细胞内H4b增加eNO的合成。叶酸增加eNO生成是其独立的 能力，来降低血浆同型半胱氨酸水平。

结论是，认为叶酸、维生素C、ω-3脂肪酸、H4b、L-精氨酸和镁增强了雷米普利的 活性，从而可能通过提高NO生成而具有与雷米普利的协同作用。这就解释了为什么这种 组合可更有效地预防或治疗某些眼部病状，并且表现出比这些药物单独使用时更具细胞 保护性、神经和视网膜保护性。

因此，由雷米普利、叶酸、维生素C、ω-3脂肪酸、H4b、L-精氨酸和镁的共同机 制，被认为是通过增强eNO生成而带来对各种血管和眼部疾病的有益活性。

在临床观察来看，雷米普利与叶酸、以及可选的维生素B6、维生素B12、维生素 C、ω-3脂肪酸、H4b、L-精氨酸、镁、钾、葡萄糖和/或氨基酸(例如，亮氨酸和特别是 乙酰-亮氨酸)的组合，在多种疾病如眼部疾病(如本文中所公开的)、高脂血症、动脉 高血压、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病、神经变性疾病(多发性硬化症、阿尔茨海默 病、帕金森病等)、风湿、全身炎症和免疫疾病、感染(病毒感染、细菌感染或寄生虫 感染)、尤其是HIV感染、和癌症的预防和控制上，可能是一种明智的新方法。