3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物及其合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物技术领域，涉及一类从二氟烯醇硅醚和靛红衍生的烯烃出发，合 成3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物及其合成方法。

背景技术

具有C3季碳中心的3,3-双取代氧化吲哚(如下式(1)所示)在天然产物分子、药物分 子以及候选药物和新药先导化合物中广泛存在[(1)Zhou,F.；Liu,Y.-L.；Zhou,J.Adv.Synth. Catal.2010,352,1381.(2)Shen,K.；Liu,X.；Lin,L.；Feng,X.Chem.Sci.2012,3,327.]。同时这 类化合物也是非常有用的合成砌块，广泛用于其他一些相关的具有强烈生物活性的天然产物 的全合成研究。因此，3,3-双取代氧化吲哚骨架在有机合成和药学研究中具有非常高的应用 价值。同时，3,3-双取代的氧化吲哚类化合物都被发现具有强烈的生理活性。例如，可以作 为受体拮抗剂或具有抗癌作用。一些在药学研究中被发现的受广泛关注的相关化合物举例如 下：化合物BMS204352可以用于治疗中风，化合物(R)-GHS-R是口服非肽荷尔蒙生长激 素等。

由于氟原子具有特殊的性质，例如，氟是电负性最大的元素，原子半径较小等。因此， 在有机化合物中选择性地引入氟原子或氟代烷基,是药学研究中改变化合物的物理、化学以 及生物活性的一种重要手段。尤其注意的是，许多研究结果表明在生物活性分子中引入二氟 烷基取代基往往可以明显增强其代谢稳定性，生物可利用率(生理有效性)，亲脂性、膜通透 性和结合亲和力，使得近年来选择性的引入二氟烷基受到广泛重视，如式(2)所示，化合物 Pantoprazole是一种质子泵抑制剂药物，可以用于治疗由于胃食管反流而引起的食道溃疡等疾 病；化合物吉西他滨(Gemcitabine)是一种高效抗肿瘤药物；在维生素D3中的叔醇单元的邻 位引入二氟亚甲基后也显著改善了其生物活性；此外,二氟烷基可以增加其邻位羰基的亲电 性,从而使得二氟烷基取代的羰基容易形成水合物和半缩醛,可以模拟酶催化的肽键断裂的 四面体中间体,从而抑制一系列水解酶的活性。比如天然产物Rhodopeptin和Docetaxel等的 二氟代类似物显示出比母体分子更强的药理生物活性。除了药学用途外，含有二氟烷基取代 基的手性单元在材料以及催化方面还具有非常广阔的用途，如在一些手性催化剂(如 Difluorophos)中引入二氟烷基取代基后，通常可以使这些手性催化剂的催化效率提高和手性 诱导能力增强等。综上所述，鉴于二氟烷基对化合物性质的显著影响，发展高效的合成方法 选择性引入二氟烷基,有助于研究结构与性质的相互关系，发现新的具有特殊性质的新药先 导化合物，进而加快新药开发具有非常重要的应用价值。

综上所述，基于3,3-双取代氧化吲哚骨架的重要应用价值，以及在化合物中选择性的引 入二氟烷基取代基可以显著改变该化合物的化学，物理，以及生物活性等性质。因此，发展 一种高效合成C3位二氟烷基取代的双取代氧化吲哚骨架的衍生物对新药开发具有相当重要 的应用价值。

目前为止，对于3-二氟烷基取代的氧化吲哚骨架的合成有很少的报道，仅有靛红与二氟 烯醇硅醚的Mukaiyama-aldol反应来构建3-羟基-3-二氟烷基取代的氧化吲哚衍生物。但对于 含有C3位-二氟烷基取代的3-位全碳季碳氧化吲哚衍生物骨架仍然没有报道，相比较而言， 该类化合物的合成更具有挑战性。因此，发展高效合成C3位-二氟烷基取代的全碳季碳氧化 吲哚衍生物具有很高的实用价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一种操作简单、高效合成3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍 生物的方法；此方法底物的普适性好，反应条件温和，且使用易得的原料和催化剂。

本发明的另一个目的在于提供系列具生物活性和药效性的3-二氟烷基取代的全碳季 碳的氧化吲哚衍生物，为新药的开发提供强大的技术支持。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种合成3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物的方法，该方法包括以下步骤：

在反应容器中加入x摩尔催化剂或者不加催化剂，随后依次加入靛红衍生的烯烃、溶剂 以及y当量的亲核试剂，在-30℃～50℃下搅拌至TLC显示反应完成，通过柱层析分离得到 所述产物；其中：

所述催化剂是：酸、Lewis碱、氢键给体-Lewis碱双功能催化剂、酸和碱共催化剂；

所述酸是酸或者Lewis酸；碱是三级胺或者二级胺；这些酸和碱是手性的或 者非手性的；具体将在下面详细介绍。

所述催化剂的用量为x mol％，x为0-50之间的数值；

所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷 或甲醇；其用量是为每毫摩尔(mmol)靛红衍生的烯烃对应使用范围为0.1mL至50mL；

所述靛红衍生的烯烃是指具有不同取代基的烯基氧化吲哚，结构如下式：

其中烯基上的取代基R²和R³相同或者不同，为烷基、芳基、磺酰基、酯基、羰基或磷酰 基；氧化吲哚上的取代基R是任意位置取代基，其取代基为H、卤素、烷基和/或烷氧基；R¹为H或者任意拉电子或给电子保护基；

所述亲核试剂是芳香取代的二氟烯醇硅醚或者脂肪族取代的二氟烯醇硅醚化合物，其中 硅基上的取代基R⁴可以是脂肪或芳香取代基，其用量为靛红衍生的烯烃物质的量的y倍，y 可以是0.1-100中的任意数字。该类亲核试剂二氟烯醇硅醚可按照文献方法方便合成[(a)H. Amii,T.Kobayashi,Y.Hatamoto,K.Uneyama,Chem.Commun.1999,1323.(b)G.K.S.Prakash, J.Hu,G.A.Olah,J.Fluorine Chem.2001,112,357.]其结构如下式所示：

一种3-二氟烷基取代的全碳季碳的氧化吲哚衍生物，该类化合物的结构式如下所示：

其中：R可以为氧化吲哚苯环上任意位置取代基，取代基可以为H、卤素、烷基、烷氧基 等，R¹可以为H或者任意拉电子保护基或给电子保护基，R²和R³可以相同也可以不同，可以 为烷基、芳基，磺酰基、酯基、羰基、磷酰基等，R⁴可以为任意烷基或芳基取代基。

本发明所使用的酸催化剂可以是酸，也可以是Lewis酸；可以是手性的，也可 以是非手性的；

酸可以是常见的有机酸：如乙酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、三氟醋酸、三氟甲 磺酸等等，也可以是常见的无机酸：如硫酸(H₂SO₄)、盐酸(HCl)、高氯酸(HClO₄)、磷酸(H₃PO₄) 或者硝酸(HNO₃)；涉及到的手性酸可以是不同手性骨架的手性磷酸，磺酸，羧酸等。

Lewis酸可以是：a)常见的金属三氟甲磺酸盐及其水合物；b)金属高氯酸盐及其水合物； c)金属四氟硼酸盐及其水合物；d)还可以是金属氟化物，金属氯化物，金属溴化物；e)金 属硝酸盐、金属磷酸盐和金属硫酸盐等等；涉及到的手性Lewis酸可以是不同手性配体和金 属盐形成的手性络合物(如Box-Cu(II))等，但并不仅仅局限于这些酸。

本发明所使用的Lewis碱催化剂可以是叔胺、二级胺催化剂、氢键给体-叔胺双功能催化 剂、氢键给体-二级胺双功能催化剂，这些Lewis碱可以是手性的，也可以是非手性的。其中， 叔胺可以是DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶等；二级胺可以是四 氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺等；手性Lewis碱可以是金鸡纳碱衍生的手性叔胺、手性1,2- 二胺衍生的叔胺和二级胺催化剂以及脯氨酸或者其他氨基酸衍生物等，其中氢键给体可以是 醇羟基、酚羟基、羧酸、(硫)脲、磺酰胺、(次)磷酰胺、酰胺、四方酸等；其中涉及到的部分 结构如下所示：

本发明提供的一类3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物具有很高的实用价值：

例如：可以合成一系列天然产物的二氟类似物，如下式所示：

本发明的方法具有以下几方面的显著特点：

1)原料便宜易得；

2)反应条件温和，操作简单方便；

3)底物的适用范围广，对一系列的产物都可以取得很高的产率和对映选择性。

具体实施方式

下面的实施例将更好的说明本发明，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例 所表示内容。以下实施例显示了本发明的不同侧面。

实施例1

3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-1的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入二腈基取代的烯基氧化吲哚I-1(48.8mg,0.25mmol)，苯基取 代的二氟烯醇硅醚II-1(570mg,2.5mmol)，蒸馏水(5.0mL)，将反应液在50℃下搅拌15h 后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。用乙酸乙酯萃取反应液3次，无水硫酸钠干燥， 转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，旋干后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)， 得产品III-1为浅黄色固体80.1mg，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.49(s,1H), 8.02-8.00(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.04(m,1H), 4.92(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.3(t,J＝30Hz,1C),170.5(d,J＝8Hz,1C), 141.7,135.5,131.9,130.4(t,J＝3Hz,1C),128.9,125.8,125.7,123.9,120.8,120.7,116.9(dd,J＝ 270Hz,J＝266Hz,1C),111.4,109.7,108.8,55.4(t,J＝20Hz,1C),26.9(dd,J＝9Hz,J＝2Hz, 1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-96.8(d,J＝308Hz,1F),-98.6(d,J＝308Hz,1F)；IR(ATR): 3387，2890，1728，1693，1473，1150，1088，792，718；HRMS(ESI):Exact mass calcd for  C₁₉H₁₅O₂F₂N₄[M+NH₄]⁺:369.1158,Found:369.1150。

实施例2

3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-2的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入苯甲酸(3.1mg,0.025mmol)，二腈基取代的烯基氧化吲哚I-2 (53.3mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(85.5mg,0.375mmol)，四氢呋喃(3.0mL)； 将反应液在室温下搅拌5h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止反应。将反应液转移至 50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得 产品III-2为浅黄色固体85.8mg，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(s,1H), 8.03-8.01(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.42(m,1H),7.20-7.15(m,1H), 7.04-7.01(m,1H),4.90(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.2(t,J＝31Hz,1C),170.5(d, J＝8Hz,1C),159.2(d,J＝243Hz,1C),137.8(d,J＝3Hz,1C),135.8,130.5(t,J＝3Hz,1C), 130.3(t,J＝3Hz,1C),129.0,122.1(dd,J＝8Hz,J＝3Hz,1C),118.8(d,J＝24Hz,1C),116.9 (dd,J＝272Hz,J＝266Hz,1C),114.0(dd,J＝26Hz,J＝4Hz,1C),112.4(d,J＝9Hz,1C), 109.4,108.6,55.8(t,J＝20Hz,1C),26.9(d,J＝9Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-96.6 (d,J＝312Hz,1F),-98.7(d,J＝312Hz,1F),-116.9(s,1F)；IR(ATR):3310,2886,1730,1703, 1486,1291,1151,1086,821；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C₁₉H₁₄F₃N₄O₂[M+NH₄]⁺: 387.1063,Found:387.1053。

实施例3

3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-3的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入Cu(OTf)₂(4.5mg,0.0125mmol),二腈基取代的烯基氧化吲 哚I-3(52.3mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(62.7mg,0.275mmol)，无水乙醚 (2.0mL)；将反应液在室温下搅拌3h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止反应。将反应 液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚 ＝1/3)，得产品III-3为浅黄色固体77.6mg，产率85％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(s, br,1H),8.03-8.01(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.25-7.24(m,1H),6.95-6.93(m, 1H),4.89(s,1H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.4(t,J＝31Hz,1C),170.4, 139.2,135.4,133.8,132.4,130.4(t,J＝3Hz,1C),130.3,128.9,126.4(d,J＝3Hz,1C),120.7(d,J＝ 4Hz,1C),116.8(t,J＝271Hz,1C),111.0,109.7,108.8,55.5(t,J＝20Hz,1C),27.0(d,J＝8Hz, 1C),21.2；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-96.8(d,J＝312Hz,1F),-98.7(d,J＝308Hz,1F)；IR (ATR):3321,2917,1737,1698,1493,1186,1081,790,714；HRMS(ESI):Exact mass calcd for  C₂₀H₁₇F₂N₄O₂[M+NH₄]⁺:383.1314,Found:383.1312。

实施例4

3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-4的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入DMAP(3.1mg，0.025mmol)，二腈基取代的烯基氧化吲哚 I-1(48.8mg,0.25mmol)，对氯苯基取代的二氟烯醇硅醚II-2(142.5mg,0.625mmol)，无水乙 酸乙酯(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌6h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止反应。 将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/ 石油醚＝1/3)，得产品III-4为浅黄色固体94.6mg，产率98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ 8.74(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.46-7.42(m,3H),7.19-7.15(m,1H),7.05-7.04 (m,1H),4.94(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ184.4(t,J＝30Hz,1C),170.5(d,J＝7Hz, 1C),142.4,141.7,132.1,131.7(t,J＝3Hz,1C),129.4,128.8,125.8(d,J＝3Hz,1C),124.0,120.6 (d,J＝4Hz,1C),116.7(dd,J＝270Hz,J＝264Hz,1C),111.5,109.6,108.7,55.4(t,J＝20Hz, 1C),26.9(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-97.1(d,J＝308Hz,1F), -98.7(d,J＝308Hz,1F)；IR(ATR):3303,2904,1734,1587,1474,1170,1091,753；HRMS(ESI): Exact mass calcd for C₁₉H₁₄ClF₂N₄O[M+NH₄]⁺:403.0768,Found:403.0769。

实施例5

3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-1的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入四氢吡咯(1.8mg,0.025mmol)，二腈基取代的烯基氧化吲 哚I-1(48.8mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(85.5mg,0.375mmol)，无水乙腈 (2.5mL)，将反应液在室温下搅拌，5h后TLC检测原料基本已反应完，停止反应。将反应液 转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)， 得产品III-1为浅黄色固体82.3mg，产率94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.49(s,1H), 8.02-8.00(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.04(m,1H), 4.92(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.3(t,J＝30Hz,1C),170.5(d,J＝8Hz,1C), 141.7,135.5,131.9,130.4(t,J＝3Hz,1C),128.9,125.8,125.7,123.9,120.8,120.7,116.9(dd,J＝ 270Hz,J＝266Hz,1C),111.4,109.7,108.8,55.4(t,J＝20Hz,1C),26.9(dd,J＝9Hz,J＝2Hz, 1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-96.8(d,J＝308Hz,1F),-98.6(d,J＝308Hz,1F)；IR(ATR): 3387，2890，1728，1693，1473，1150，1088，792，718；HRMS(ESI):Exact mass calcd for  C₁₉H₁₅O₂F₂N₄[M+NH₄]⁺:369.1158,Found:369.1150。

实施例6

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-5的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入手性磷酸催化剂A(9.7mg,0.0125mmol),二腈基取代的烯基 氧化吲哚I-4(57.3mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(285mg,1.25mmol)，无水 二氯甲烷(3.0mL)；将反应液在0℃下搅拌24h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止反 应。将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸 乙酯/石油醚＝1/3)，得产品III-5为浅黄色固体82.8mg，产率86％，93％ee(Chiracel ADH 柱，80:20正己烷:异丙醇)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆):δ10.63(s,br,1H),8.04-8.03(m,2H), 7.82-7.78(m,1H),7.64-7.60(m,3H),7.57-7.54(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.82(s,br,1H)；¹³C  NMR(100MHz,Acetone-d₆):δ186.2(t,J＝30Hz,1C),170.0(d,J＝7Hz,1C),142.8,136.2, 132.3,131.1(t,J＝3Hz,1C),130.5(t,J＝3Hz,1C),129.7,128.1,125.9(d,J＝3Hz,1C),123.8 (d,J＝4Hz,1C),117.5(dd,J＝270Hz,J＝264Hz,1C),113..1,111.0,110.3,55.4(t,J＝20Hz, 1C),27.1(dd,J＝7Hz,J＝3Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,Acetone-d₆):δ-79.5(d,J＝308Hz, 1F),-77.8(d,J＝308Hz,1F)；IR(ATR):3174，2917，1729，1701，1478，1197，1087，822， 716；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C₁₉H₁₄ClF₂N₄O₂[M+NH₄]⁺:403.0768,Found:403.0755。

实施例7

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-6的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入手性磷酰胺催化剂B(11.5mg,0.025mmol),二腈基取代的 烯基氧化吲哚I-5(68.3mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(68.4mg,0.3mmol)， 无水甲苯(3.0mL)；将反应液在-30℃下搅拌50h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止 反应。将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙 酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品III-6为浅黄色固体94.6mg，产率88％，98％ee，(Chiracel ADH 柱，80:20正己烷:异丙醇)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆):δ10.63(s,br,1H),8.04-8.02(m,2H), 7.79-7.78(m,1H),7.74(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.20-7.18(m,1H),5.83(s, br,1H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆):δ186.1(t,J＝30Hz,1C),169.8(d,J＝8Hz,1C), 143.1,136.1,135.2,131.0(t,J＝3Hz,1C),130.5(t,J＝3Hz,1C),129.6,128.6(d,J＝4Hz,1C), 124.1(d,J＝4Hz,1C),117.4(dd,J＝270Hz,J＝264Hz,1C),115.1,113.5,110.9,110.2,55.3(t, J＝20Hz,1C),27.1(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,Acetone-d₆):δ-79.5(d,J＝ 308Hz,1F),-77.8(d,J＝305Hz,1F)；IR(ATR):3320，2917，1728，1699，1475，1163，1083， 792，715；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C₁₉H₁₄BrF₂N₄O₂[M+NH₄]⁺:447.0263,Found: 447.0255。

实施例8

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-7的合成：

在5.0mL反应瓶依次加入手性脯氨酸催化剂C(2.9mg,0.025mmol),二腈基取代的烯 基氧化吲哚I-6(56.3mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(199.5mg,0.875mmol)， 无水DMF(3.0mL)；将反应液在-20℃下搅拌50h后。TLC检测原料基本已反应完全，停止 反应。向反应液加入乙酸乙酯并水洗3次，干燥乙酸乙酯层后转移至50mL圆底烧瓶中，旋 干溶剂后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品III-7为浅黄色固体87.6mg，产率 92％，91％ee，(Chiracel IC柱，80:20正己烷:异丙醇)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.87(s, 1H),8.02-8.00(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.96-6.91(m, 2H),4.97(s,1H),3.76(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.3(t,J＝30Hz,1C),170.2(d,J ＝8Hz,1C),156.4,135.5,134.7,130.5,130.4(t,J＝3Hz,1C),128.9,121.8(d,J＝4Hz,1C), 116.8(t,J＝271Hz,1C),116.7,112.5(d,J＝3Hz,1C),111.9,109.6,108.7,55.8,55.7(t,J＝20 Hz,1C),27.0(d,J＝9Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-97.1(d,J＝312Hz,1F),-98.7(d, J＝312Hz,1F)；IR(ATR):3179,2917,1724,1704,1495,1311,1153,824,717；HRMS(ESI): Exact mass calcd for C₂₀H₁₇F₂N₄O₃[M+NH₄]⁺:399.1263,Found:399.1262。

实施例9

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-1的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入手性硫脲-叔胺双功能催化剂D(14.9mg,0.025mmol),二腈 基取代的烯基氧化吲哚I-1(48.8mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(85.5mg, 0.375mmol)，甲醇(2.5mL)，将反应液在室温下搅拌，15h后TLC检测原料基本已反应完， 停止反应。将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂 (乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品III-1为浅黄色固体79.8mg，产率91％，92％ee，(Chiracel  IC柱，80:20正己烷:异丙醇)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.49(s,1H),8.02-8.00(m,2H), 7.68-7.64(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.04(m,1H),4.92(s,1H)；¹³C  NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.3(t,J＝30Hz,1C),170.5(d,J＝8Hz,1C),141.7,135.5,131.9, 130.4(t,J＝3Hz,1C),128.9,125.8,125.7,123.9,120.8,120.7,116.9(dd,J＝270Hz,J＝266Hz, 1C),111.4,109.7,108.8,55.4(t,J＝20Hz,1C),26.9(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1C)；¹⁹F NMR(376 MHz,CDCl₃):δ-96.8(d,J＝308Hz,1F),-98.6(d,J＝308Hz,1F)；IR(ATR):3387，2890，1728， 1693，1473，1150，1088，792，718；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C₁₉H₁₅O₂F₂N₄[M+NH₄]⁺: 369.1158,Found:369.1150。

实施例10

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-8的合成：

在5.0mL反应瓶中依次加入手性硫脲-叔胺双功能催化剂E(7.8mg,0.025mmol),二腈基 取代的烯基氧化吲哚I-1(48.8mg,0.25mmol)，对甲氧基苯基取代的二氟烯醇硅醚II-3(85.5 mg,0.375mmol)，丙酮(2.5mL)，将反应液在室温下搅拌，8h后TLC检测原料基本已反应完， 停止反应。将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂 (乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得产品III-8为浅黄色固体90.5mg，产率95％，90％ee，(Chiracel  ADH柱，70:30正己烷:异丙醇)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆):δ10.47(s,br,1H),8.06-8.04 (m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.14-7.12(m,2H),5.76(s,br, 1H),3.96(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆):δ184.2(t,J＝30Hz,1C),170.4(d,J＝7Hz, 1C),165.9,143.8,133.1(t,J＝3Hz,1C),132.0,125.7(d,J＝3Hz,1C),123.8(t,J＝3Hz,1C), 123.2,122.2,117.8(dd,J＝270Hz,J＝265Hz,1C),114.8,111.4,111.2,110.5,55.8,55.4(t,J＝ 20Hz,1C),27.2；¹⁹F NMR(376MHz,Acetone-d₆):δ80.0(d,J＝305Hz,1F),78.5(d,J＝305Hz, 1F)；IR(ATR):3303,2901,1731,1596,1474,1268,1149,1087,753；HRMS(ESI):Exact mass  calcd for C₂₀H₁₇F₂N₄O₃[M+NH₄]⁺:399.1263,Found:399.1266

实施例11

手性3-二氟烷基取代氧化吲哚Ⅲ-9的合成：

在25.0mL Schlenk反应瓶中加入手性BOX配体、Cu(OTf)₂以及溶剂无水THF，混合体 系搅拌2小时形成手性络合物催化剂F，随后依次加入二腈基取代的烯基氧化吲哚I-7(68.3 mg,0.25mmol)，苯基取代的二氟烯醇硅醚II-1(85.5mg,0.375mmol)；将反应液在室温下继 续搅拌，20h后，TLC检测原料基本已反应完全，停止反应。将反应液转移至50mL圆底烧 瓶中，在油泵下抽干溶剂后，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品III-7为 浅黄色固体94.6mg，产率88％，91％ee，(Chiracel ADH柱，85:25正己烷:异丙醇)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃):δ8.62(s,br,1H),8.02-8.00(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.53-7.47(m,3H), 7.31-7.23(m,2H),4.91(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ185.2(t,J＝31Hz,1C),170.4(d, J＝8Hz,1C),143.0,135.7,130.4,128.9,126.9(d,J＝4Hz,1C),126.1,119.6(d,J＝4Hz,1C), 116.8(dd,J＝272Hz,J＝267Hz,1C),115.0,109.4,108.6,55.3(t,J＝20Hz,1C),26.7(d,J＝8 Hz,1C)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-96.5(d,J＝311Hz,1F),-98.5(d,J＝311Hz,1F)；IR (ATR):3320，2917，1728，1699，1475，1163，1083，792，715；HRMS(ESI):Exact mass calcd  for C₁₉H₁₄BrF₂N₄O₂[M+NH₄]⁺:447.0263,Found:447.0255。