用于脑能量分子延迟释放和持续释放的组合物,装置及方法

相关申请的交叉参考

该文件要求美国临时专利申请号61/572,258的申请日的权益，该 申请是夏军的，名称为“用于夜间低血糖的脑能量分子的控释”，其提 交于2011年7月14日，其公开内容在此引入本文作为参考。

本发明的技术领域

本发明涉及对脑功能有用的能量分子延迟和控制释放。更具体地 说，本发明涉及通过口服和透皮制剂延迟释放和持续释放用于脑能量 供给的葡萄糖，甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。

发明背景技术

低血糖，尤其是夜间低血糖，不是好管理的疾病。虽然低血糖发 作可导致受损的肾上腺素反应和减弱神经功能，由于市场缺乏实用的 解决方案和不知晓对患者健康的长期影响，患者忽视所述疾病。夜间 低血糖的症状通常是轻微的，可能包括做恶梦，早上疲劳和头痛。更 严重的症状，虽然罕见，有时会出现，包括癫痫和意识丧失。

无法识别的低血糖发作是众所周知地发生在62.5％的1型糖尿 病患者中，并且发生在46.6％的2型糖尿病患者中，而所有事件中大 部分（73.7％）在夜间发生。它已经表明，夜间无症状性低血糖发作 很高的发病率发生在口服药物治疗的2型糖尿病患者中。有研究表明， 大多数夜间低血糖发作发生在凌晨4时左右，和比出现在其他时间的 低血糖发作持续更长的时间，3小时的中等持续时间。

在市场上突出产品，诸如益力佳^TM（GLUCERNA^TM）摇动配制 剂（shakes）或棒，声称保持葡萄糖水平为最多3～4小时。其他努力， 如美国专利申请US2012/0015039，应用用于碳水化合物和其他营养成 分的控释技术，所述技术用于可持续递送仅约3小时，以提高运动表 现，提高手眼协调能力和保持对在手边的任务的专注。类似的努力可 以在以下中找到：US7943163；US6534487，US5576306，US6905702， US6316427，US5776887；EP06747611；和WO2009/051786，其通过 引用并入本文。

美国6815436描述了制作玉米淀粉颗粒，所述颗粒用于控制酶分 解直链淀粉和支链淀粉。同样，美国6316427描述了使用未烹饪过的 玉米淀粉产品，其用于睡前服用以缓慢释放碳水化合物。美国5776887 描述了用于碳水化合物控制吸收的糖尿病营养产品，所述产品如下被 吸收：通过递送“快速吸收的组分，例如葡萄糖或蔗糖，中度吸收的组 分，例如某些熟淀粉或果糖，和吸收缓慢的组分如生玉米淀粉。”。

已被证明的是，碳水化合物的控制释放具有糖的最初释放和持续 约3-4小时个体。但是，这些努力，配备了非必要的营养物质，如维 生素，矿物质（如钠），和脂类，其可能对睡眠个体有不良影响。另 外，以前的努力已经建议，递送长链碳水化合物，不仅提供在胃中不 愉快的饱胀，而且在睡眠时触发消化，并可能干扰酶的分泌，从而导 致1型和2型糖尿病患者的肥胖。对组合物存在需要，所述组合物有 效治疗和管理低血糖，尤其是没有副作用。

本发明概述

本发明涉及用于能量分子的延迟释放和持续释放的组合物，方法， 以及装置。本发明的一个实施方案提供了组合物，以准确地管理夜间 低血糖。该组合物优选包括以下大脑能量分子的一种或多种：葡萄糖， 甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。本发明最优 选递送的这四种能量分子是由大脑利用，尤其是人类大脑，用于能量 支持。这四种能量分子不需要人体在睡眠过程中进一步消化。因此， 组合物的一个实施方案防止糖尿病患者体重进一步增加。本发明的组 合物可包括单独的能量分子，或包括两种，三种，或四种的组合的能 量分子。

本发明的一个实施方式包括能量分子的延迟释放和持续释放，其 可能在睡前通过服用片剂或胶囊而提供给患者，以不干扰其正常的初 始睡眠模式。通过能量分子的长达8小时的延迟释放和持续释放，清 晨低血糖可被消除。在本发明提出的经皮递送装置可以提供治疗管理 清晨低血糖的优势。通过在颈部区域附近应用透皮装置，能量分子通 常直接渗透到颈动脉（carotid arteries），并进一步输送到中枢神经 系统（CNS）。优选地，本发明的经皮递送装置还提供了能量分子的 接近零级递送，持续至少6-10小时的持续期。当前发明的一个实施方 案使得，当患者早上醒来时，通过从他们的皮肤简单地剥落所述装置， 患者容易停止能量分子递送。

前发明的一个实施方案提供了包含人脑功能所需的能量分子的延 迟释放和持续释放组合物，其中小于15重量％的能量分子在给药后2 小时内释放，在2小时后能量分子以持续速率释放，其中小于60％的 能量分子在给药的最初4小时内被释放，并且至少80％的能量分子在 给药后8小时内释放。

另一实施方案提供，其中所述能量分子选自以下组成的组：葡萄 糖，甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。可以用 乳酸盐/酯代替乳酸，和可用丙酮酸盐/酯代替丙酮酸。

再一实施方案提供了延迟释放和持续释放组合物，其中所述组合 物包含经皮制剂，所述制剂还包含皮肤渗透促进剂制剂，其包含：由 以下组成的组中选择的至少一种二醇：丙二醇，丁二醇，己二醇，乙 氧基二甘醇（ethoxydiglycol），二(2-羟丙基)醚，和戊二醇；单硫代 甘油（monothiogylcerol）；至少一种2-甲基-3-羟基吡喃酮或2-乙基 -3-羟基吡喃酮；和8～24个碳原子的脂族羧酸，或8～24个碳原子脂 族羧酸与1至14个碳原子和1至2个羟基的脂族醇形成的酯。

另一实施方案提供延迟释放和持续释放组合物，其中该组合物是 口服片剂或胶囊的形式。

另一实施方案提供延迟释放和持续释放组合物，其中能量分子的 量是约250至约1250毫克之间。

进一步的实施方案提供了延迟释放和持续释放组合物，所述组合 物包含在口服片剂上的pH依赖的聚合物包衣。

另一实施方案提供包含亲水性聚合物的延迟释放和持续释放组合 物。

再一实施方案提供了延迟释放和持续释放组合物，其中所述片剂 还包含不溶于水的聚合物的包衣。

优选实施方案提供了延迟释放和持续释放的组合物，其中小于15 重量％的能量分子在给药后2小时内在模拟胃液溶出介质中被释放； 在模拟肠液溶出介质中，在给药后，2小时后，以持续速率释放能量 分子，其中小于60重量％的能量分子在前4个小时内被释放，至少 85重量％的能量分子在给药后8小时内被释放，使用USP溶出法II， 采用50rpm。

另一实施方案提供延迟释放和持续释放组合物，其中pH依赖的 聚合物选自以下组成的组：聚丙烯酸酯材料，乙酸邻苯二甲酸纤维素， 纤维素邻苯二甲酸酯羟基丙基甲基醚（羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯），聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸 酯，乙酸偏苯三酸纤维素，以及虫胶。

另一实施方案提供延迟释放和持续释放组合物，其中所述亲水性 聚合物是选自以下组成的组：羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素， 羟丙基纤维素，羟基乙基纤维素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚 氧化乙烯，羧乙烯聚合物，和羧甲基纤维素的盐，在25摄氏度（degrees  Celsisus）在2重量％水溶液中，亲水性聚合物具有约60至约7,000,000 厘泊的范围内的黏度，所述黏度用Brookfield LV黏度计测得。

另一实施方案提供延迟释放和持续释放的组合物，其中所述水不 溶性聚合物选自以下组成的组：乙基纤维素，乙酸纤维素，和聚丙烯 酸酯共聚物。

本发明的另一个实施方案提供了治疗夜间低血糖的方法，所述方 法包括进入睡眠状态之前立即给需要其的受治疗者施用权利要求1的 组合物。

本发明的另一个实施方案提供了经皮递送装置，其包括：包含对 化学品呈惰性的吸收性材料的储蓄器层（reservoir layer），所述储蓄 器层含有组合物，所述组合物包含人脑功能所需的能量分子和皮肤渗 透促进剂制剂；黏合剂层，所述黏合剂层附着到储蓄器层，并且被配 置为将装置固定在皮肤上，并密封所述装置，以防止泄漏；背衬层， 所述背衬层被黏合剂层包衣和不渗透能量分子和增强剂的混合物；释 放衬垫，所述释放衬垫对于化学物质是惰性的，和在被剥离以给药之 前保护黏合剂层和储蓄器层，并且被配置以释放包含在储蓄器层中的 组合物，使得在给药后2小时内，按重量计的少于10％的能量分子被 输送到血液循环，在2小时后以持续的速率递送能量分子长达至少8 小时的一段时间。

经皮递送装置的另一个实施方案提供的是，其中所述背衬层不渗 透能量分子，能量分子是选自以下组成的组中的一种或多种分子：葡 萄糖，甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。

本发明的另一个实施方案提供了用于治疗具有夜间低血糖的受治 疗者的方法，所述方法包括在进入睡眠状态之前立即，在靠近被治疗 者颈动脉的被治疗者颈部区域放置经皮装置。

另一实施方案提供方法，其中所述装置被配置为，在剥离释放衬 垫后和在施加装置至皮肤之前，将能量分子和增强剂混合物的组合物 装载入储蓄器层。

另一实施方案提供方法，其中能量分子是选自以下组成的组中的 一种或多种分子：葡萄糖，甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙 酮酸盐/酯）。

本发明的详细说明

本文提出的本发明的实施方案和应用描述如下。除非特别说明， 其意图是，在本说明书中以及权利要求书中的词和短语具有对于那些 适用领域普通技术人员而言是简单的，普通和习惯的含义。

延迟释放和持续释放组合物的优选实施方案包括人脑功能需要的 能量分子。人脑功能需要的能量分子包括如下分子，所述分子不需要 由人体进一步消化或酶分解，并且被人脑用于能量的支持。在一个实 施方案中，能量分子是葡萄糖。在另一实施方案中，能量分子通常是 甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）或丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。在另一个实 施方案中，组合物包含这些能量分子中两种的组合。

延迟释放和持续释放组合物被配置为给药后2小时内释放低于 15％（例如，小于10％，5％和2％），按重量计的能量分子。2小 时后，该能量分子优选以持续速率释放，使得小于60％（例如，小于 55％，50％，40％），按重量计的能量分子在给药的最初4小时内释 放，和至少80％（例如，至少85％，90％，或95％），按重量计， 的能量分子在给药后8小时内释放。在一个更优选的实施方案中，小 于5重量％的能量分子，在给药后2小时内被释放，前4个小时内， 小于55％的能量分子被释放，并且至少85重量％的能量分子在给药 后8小时内释放。

延迟释放和持续释放组合物，优选包括某些经皮实施方案的透皮 制剂。透皮制剂通常包括皮肤渗透促进剂制剂。皮肤渗透促进剂制剂 的优选实施方案包括至少一种二醇，单硫代甘油，或至少一种2-甲基 -3-羟基吡喃酮或2-乙基-3-羟基吡喃酮和8～24个碳原子的脂族羧酸， 或所述酸与1至14个碳原子和1至2个羟基的脂族醇形成的酯。在一 个更优选的实施方案中，皮肤渗透促进剂制剂具有的组分是10％至 95％按重量计的所述至少一种二醇，1％至10％按重量计的一硫代甘 油，2％至30％按重量计的至少一种2-甲基-3-羟基吡喃酮或2-乙基 -3-羟基吡喃酮和2％-10％按重量计的8至24个碳原子的脂族羧酸， 或所述酸与1至14个碳原子和1至2个羟基的脂族醇形成的酯。所述 至少一种二醇通常是选自以下组成的组：丙二醇，丁二醇，己二醇， 乙氧基二甘醇，二(2-羟丙基)醚和戊二醇。在一个优选的实施方案中， 皮肤渗透促进剂制剂含有具有如下组分的组合物；约70-80重量％的 丁二醇，约3-9重量％的单硫代甘油，约10重量％的2-甲基-3-羟基 吡喃酮和大约4-12重量％的油酸。在最优选的实施方案中，皮肤渗透 促进剂制剂含有具有如下组分的组合物：约76％按重量计的丁二醇， 约6重量％单硫代甘油，约10重量％的2-甲基-3-羟基吡喃酮和约8重 量％的油酸。

在某些实施方案中，延迟释放和持续释放组合物是一种口服片剂。 口服片剂优选含有约250毫克至约1250毫克之间的能量分子。在一个 更优选的实施方案中，口服片剂含有约500毫克至约1000毫克之间的 能量分子。在最优选的实施方案中，口服片剂含有约750毫克的能量 分子。其他量的能量分子也可以包含在口服片剂中。优选地，所述片 剂被设计成基于患者年龄或身体特性以及疾病严重程度的合适大小或 组合物。

其它合适的口服剂型包括胶囊和胶囊型片剂（caplet）。优选口 服胶囊，其含有约250毫克至约1250毫克之间的能量分子。在更优选 的实施方案中，口服胶囊含有约500毫克至约1000毫克之间的能量分 子。在最优选的实施方案中，口服胶囊含有约750毫克的能量分子。 其他量的能量分子也可以包含在口服胶囊中。

优选地，该胶囊被设计成基于患者年龄或身体特性以及疾病严重 程度的合适大小或组合物。这类剂型制备可以使用药物制剂领域技术 人员已知的和在相关文献（例如，Remington:The Science and Practice  of Pharmacy,Twentieth Ed.(Philadelphia,Pa.:Lippincott Williams  & Wilkins,2000)）中描述的常规方法。片剂和胶囊代表最方便的口服 剂型，在这种情况下，使用固体药物载体。

片剂可以用标准的片剂处理程序和设备来制造。用于形成片剂的 一种方法是，由粉末状、结晶或颗粒组合物直接压片，所述组合物含 有活性剂，所述活性剂是单独的或与一种或多种载体，添加剂等组合 的。作为替代直接压片的方法，可以通过湿法制粒或干法制粒方法制 备片剂。片剂也可从湿润的或以其他方式易于处理的材料模制，而不 采用压缩，但是，压缩和造粒技术是优选的。

在这些实施方案中，其中所述剂型是胶囊时，含有脑能量分子的 组合物通常是封装在固体（包括颗粒，例如微粒，珠，粉末或小球） 的形式中。合适的胶囊可以是硬的或软的，并通常由明胶，淀粉或纤 维素材料制成，优选明胶胶囊。两片式（tow-piece）硬明胶胶囊优选 是密封的，例如用明胶带或类似物密封。（参见，例如，Remington:The  Science and Practice of Pharmacy，同上），其描述的材料和方法用于 制备包封的药物。

优选的固体剂型，无论是片剂，胶囊，囊型片剂或颗粒，优选地 被涂覆或有包衣，以便被提供用于延迟释放和持续释放。具有延迟释 放和持续释放包衣的剂型可以使用标准包衣程序和装置制造。（参见， 例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上）。

在优选的实施方案中，口服片剂或胶囊剂包括pH依赖的聚合物 的包衣。pH依赖的聚合物优选地选自以下组成的组：聚丙烯酸酯材 料，乙酸邻苯二甲酸纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯羟基丙基甲基醚， 聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，乙酸 偏苯三酸纤维素和虫胶。在另一个优选的实施方案中，口服片剂还含 有亲水性聚合物。所述亲水性聚合物优选地选自以下组成的组：羟基 丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基乙基纤维 素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，以 及羧甲基纤维素的盐。在25摄氏度，在2重量％水溶液中，亲水性聚 合物优选具有约60至约7,000,000厘泊的范围内的黏度，所述黏度用 Brookfield LV黏度计测得。在另一个优选的实施方案中，口服片剂还 含有水不溶性聚合物。不溶于水的聚合物优选选自以下组成的组：乙 基纤维素，乙酸纤维素和聚丙烯酸酯共聚物。该包衣提供了能量分子 的延迟和持续释放。

本发明的一个实施方案中提供了用于治疗夜间低血糖的方法。该 方法通常包括进入睡眠状态之前立即将包含能量分子的延迟释放和持 续释放组合物给予有此需要的受治疗者。在优选的实施方案中，所述 组合物不含有可消化的物质，从而允许受治疗者的睡眠周期不被干扰， 同时允许受治疗者仍然接收到人脑功能所需的能量分子。该方法也可 用于治疗阿尔茨海默氏症和其他CNS疾病。

本发明的另一个实施方案提供了经皮递送装置。经皮递送装置优 选包括储蓄器层，黏合剂层，背衬层和释放衬垫。储蓄器层通常包括 对化学物质为惰性的吸收性材料，优选包含含有能量分子和皮肤渗透 促进剂制剂的组合物。在实施方案中，储蓄器层通常加载能量分子到 饱和或过饱和，以允许能量分子的高热力学活性。

在优选的实施方案中，皮肤渗透促进剂制剂是上述的制剂。也可 使用其他皮肤渗透促进剂制剂。

该黏合剂层典型地是附着到储蓄器层以固定和密封装置至皮肤， 以防止泄漏。为了使黏合剂层固定和密封装置至皮肤，所述黏合剂层 优选具有边缘，所述边缘延伸超过储蓄器层，以防止使用装置时的泄 漏。优选地，背衬层是由黏合剂层包衣，并在优选的实施方案中，背 衬层不可渗透能量分子。在优选的实施方案中，所述释放衬垫对于化 学物质是惰性的，并且被配置以释放包含在储蓄器层中的组合物，使 得给药后2小时内，按重量计的小于10％（例如，小于5％）的能量 分子被释放，2小时后，以持续速率释放能量分子8小时或更久。

在经皮递送装置中使用的能量分子与口服片剂中找到的能量分子 是相同的。能量分子通常是选自以下组成的组中的一种或多种分子： 葡萄糖，甘露糖，乳酸（乳酸盐/酯）和丙酮酸（丙酮酸盐/酯）。

背衬层优选包含不可渗透能量分子和对皮肤渗透促进剂制剂在物 理和化学上稳定的任何物质。在优选的实施方案中，背衬层包括市售 的材料，如3M公司的SCOTCHPAK，虽然其它材料也可以使用。在 其它实施方案中，黏合剂层被涂覆到背衬和提供对储蓄器的附着，也 围绕储蓄器并将储蓄器密封到皮肤上。该黏合剂层典型地包括任何黏 合剂材料，其在物理和化学上与储蓄器层相容。在优选的实施方案中， 所述黏合剂层包含EUDRAGIT丙烯酸类黏合剂。在另一个实施方案 中，所述黏合剂层包含NATIONAL STARCH丙烯酸类黏合剂。也可 以使用其它合适的黏合剂。

储蓄器层通常包括任何吸收性材料，所述吸收性材料对于能量分 子和皮肤渗透促进剂制剂是惰性的。吸收性材料通过附着到所述背衬 层上的黏合剂层而固定至经皮递送装置。在优选的实施方案中，棉织 物被用作吸收性材料。在另一个实施方案中，聚丙烯非织造材料被用 作吸收性材料。除了这两个选项，也可以使用其它吸收性材料。

本发明的一个实施方案提供了用于通过使用经皮递送装置治疗具 有夜间低血糖的受治疗者的方法。在优选的实施方案中，在进入睡眠 状态之前立即将透皮递送装置放置在被治疗者的皮肤的任何地方。在 更优选的实施方案中，在进入睡眠状态之前立即将透皮递送装置放置 在被治疗者的颈部的任何地方。在最优选的实施方案中，在进入睡眠 状态之前立即将透皮递送装置放置在被治疗者的靠近被治疗者的颈动 脉的颈部区域。

在该方法的一个优选的实施方式中，装置被配置为，在分离释放 衬垫后和应用所述装置到皮肤之前，加载所述组合物到储蓄器层。在 这种实施方案中，可能有使用的试剂盒，其包括经皮递送装置和组合 物的瓶子，所述组合物包括能量分子和皮肤渗透促进剂制剂。受治疗 者分离释放衬垫，以用来自瓶的组合物填充所述储蓄器层，然后将该 装置用于被治疗者的接近被治疗者的颈动脉的颈部。在该方法另一种 实施方中，储蓄器层是预装了能量分子和促进剂的液体混合物。

实施例

通过示例的方式而不是限制地提供下面的组合物，所述组合物涉 及对脑功能有用的能量分子的延迟释放和持续释放。

实施例1

口服组合物，包含750毫克的葡萄糖，75毫克羟基乙基纤维素 和其他常规的药物成分，例如硬脂酸镁作为润滑剂。此组合物首先被 造粒，然后压制成片芯片剂。

采用聚丙烯酸化的共聚物水溶液喷雾 涂覆片芯片剂。最后，该片剂用乙酸邻苯二甲酸纤维素CPD乙酸邻苯二甲酸纤维素水性分散体）包衣。

实施例2

透皮递送装置，具有皮肤渗透促进剂制剂，所述制剂由如下组成：

76％丁二醇，按重量计

6％一硫代甘油，按重量计，

10％的2-甲基-3-羟基吡喃酮，按重量计，和

8％的油酸，以重量计。

将增强剂混合物与乳酸的饱和能量分子的悬浮液加入到Franz池 供体隔室，而在皮肤另一侧上的接收器隔室包含PH7.4的等渗溶液。 在32摄氏度的恒定温度下进行了渗透试验组，历时10小时。

实施例3

使用USP溶出法II进行了口服制剂优选实施方案的测试。USP 溶出法II是本领域熟知的，并在美国药典和国家处方集第6阶段的统 一化（Stage6Harmonization of The United States Pharmacopeia and  The National Formulary）的章节711中进行说明，其在此引入作为参 考。使用USP溶出法II，在模拟胃液溶出介质中，每分钟50转，持 续两个小时，测试了优选实施方案，将其漂洗，并在漂洗后，立即在 模拟肠液溶出介质中，每分钟50转，测试延长的一段时间。测试表明， 给药后，在胃液中，2小时内，释放小于5％的能量分子，给药后，前 4个小时内，释放小于60％的能量分子，在给药后8小时内，释放至 少85％的能量分子。

本文已经阐述本发明的各种实施方案，可以预料的是，可以进行 合适的修改，所述修改将仍然保留在本发明的范围内。本发明因此应 仅被理解为与下面的权利要求一致。