一种治疗乳腺癌并能改善乳腺癌内分泌治疗副作用的中药制剂

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗乳腺癌的中药组合物及其制备 方法。

背景技术

无论在世界还是中国，乳腺癌的发病率均居女性癌症发病的首位。WHO  GLOBOCAN 2012统计结果显示：乳腺癌发病例数为170万，占所有肿瘤 的11.9％；中国肿瘤学年报统计2010年数据：乳腺癌发病率为25.28/10万， 占所有肿瘤的16.2％。因此，乳腺癌是一种严重影响妇女身心健康甚至危及 生命的疾病。乳腺癌是指乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下， 细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾 病。其最早的表现是患乳出现单发的、形态偏于圆形、椭圆形或不规则形的 小肿块，质地一般较硬、境界不清；少数病人可有胀痛、钝痛。乳腺癌的发 病常与遗传有关，以及40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。乳腺 癌的病因还没有完全明确，但生育状况、口服避孕药、遗传因素、电离辐射、 不健康的饮食习惯等因素已经被确认与乳腺癌有关。

现有治疗乳腺癌的方法很多，主要包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗 和靶向治疗等。在乳腺癌患者中，约60％～75％为雌激素受体阳性(ER+) 乳腺癌，内分泌治疗由此成为了乳腺癌治疗的主要方式，而内分泌治疗也会 给患者带来一些不利的副作用，在约80％口服他莫昔芬的患者、约58％服 用芳香化酶抑制剂的患者中会出现潮热、烦躁等症状；又由于持续时间长， 症状明显，因此严重影响了患者的生存质量。

乳腺，厥阴肝经所属，其发病机理：七情内伤，忧郁伤肝，气郁化热， 邪毒蕴结，引起机体脏腑功能紊乱，肝脾失调，致经络不通、气滞血瘀、聚 结成核。中医药是我国独有的医疗优势，愈来愈多的临床证据支持中医药可 降低乳腺癌放化疗和内分泌治疗的副作用，不但可以促进身体恢复，亦可增 强患者的机体功能。因此，开发及研制有效的中药制剂治疗乳腺癌，对我国 的卫生医疗事业具有十分重要的意义。本发明人通过大量的实验摸索和创造 性劳动，为乳腺癌患者提供了一种有效治疗乳腺癌的中药组合物，能够显著 改善内分泌治疗所致的潮热等副作用，其药效学及临床试验效果极为显著。

发明内容

本发明从中医治疗乳腺癌的治则出发，经过研究试验，由醋柴胡、郁金、 紫草、牡丹皮、地骨皮、白芍、五味子、浮小麦八味原料药，经适宜的加工、 提取，制成了一种治疗乳腺癌，并能有效改善内分泌药物所致潮热的中药组 合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种治疗乳腺癌的中药组合物，其由下 述重量份的原料药制备而成：醋柴胡5-15份、郁金5-15份、紫草5-15份、 牡丹皮5-15份、地骨皮5-15份、白芍5-15份、五味子5-15份、浮小麦10-30 份。

在一个优选的实施方案中，所述中药组合物由如下重量份的原料药制备 而成：醋柴胡9份、郁金10份、紫草10份、牡丹皮9份、地骨皮9份、 白芍10份、五味子10份、浮小麦20份。

根据本发明的另一方面，提供了所述中药组合物的制备方法，其包括如 下步骤：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡后，武火煎煮，然后文火煎煮， 过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再加水进行武火煎煮，然后文火煎煮， 过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药组合物。

优选地，本发明中药组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，粉碎，混合备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡20-60分钟后，以5-12倍量的水 武火煎煮开后，以文火煎煮20-45分钟，冷却、过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再以3-8倍量的水武火煎煮开后，以 文火煎煮20-45分钟，冷却、过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并经干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药组合 物。

进一步优选地，本发明中药组合物的制备方法包括如下步骤：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，粉碎，混合备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡30分钟后，以8倍量的水武火 煎煮开后，以文火煎煮30分钟，冷却、过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再以5倍量的水武火煎煮开后，以文 火煎煮30分钟，冷却、过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并经喷雾干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药 组合物。

在一个优选的实施方案中，所述中药组合物为汤剂。

在另一个优选的实施方案中，可以按照本领域常规的制备方法，通过加 入适量的辅料，将本发明的中药组合物制成片剂、颗粒剂、胶囊、煎膏剂、 丸剂、荼剂、散剂、滴丸等制剂。

所述辅料包括医药领域在制备上述制剂过程中常规和通用的各种辅料。

根据本发明的又一方面，还提供了所述中药组合物的医药用途。本发明 中药组合物的服用方法：水煎服，每日1剂，分早晚两次服用，连服30天 为一个疗程。临床及药理学实验结果表明，本发明的中药组合物治疗乳腺癌 效果明显，无毒副作用，尤其能够显著改善内分泌治疗所致的潮热等副作用， 有效率达到70％以上。为临床上乳腺癌的治疗开辟了新的道路，具有重要 的社会价值。

本发明中药组合物中各味中药的性味归经及功能主治如下：

醋柴胡，性味苦、微寒，归肝、胆经。柴胡有和解表里，疏肝升阳之功 效。用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、子宫脱垂、月 经不调。醋制后可减少其发散作用。

郁金，味辛、苦，性寒。归肝、心、肺经。具有行气化瘀、清心解郁、 利胆退黄、活血止痛、行气解郁、清心凉血之用。

紫草，苦、寒。入心包络、肝经。具有凉血，活血，清热，解毒的功效。 可用于治疗温热斑疹，湿热黄疸，紫癜，吐、衄、尿血，淋浊，热结便秘， 烧伤，湿疹，丹毒，痈疡等症。

牡丹皮，苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血化淤、 退虚热等功效。

地骨皮，味甘、淡，寒，入肺肾经。清热凉血，退虚热。地骨皮入血分 而凉血，善于退虚热。对阴虚发热，低热不退尤为适宜。

白芍，性凉，味苦酸，微寒，具有补血养血、平抑肝阳、柔肝止痛、敛 阴止汗等功效，适用于阴虚发热、月经不调、胸腹胁肋疼痛、四肢挛急，泻 痢腹痛、自汗盗汗、崩漏、带下等症。

五味子，敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精。治肺虚喘咳，口干作渴，自 汗，盗汗，劳伤羸瘦，梦遗滑精，久泻久痢。

浮小麦，味甘，性凉。归心经。除虚热，止汗。用于骨蒸劳热，自汗盗 汗。

本发明的有益效果：

本发明依据的是中医对治疗乳腺癌进行辩证施治的原则，乳腺癌属于中 医学的“乳痞”、“乳岩”等范畴，且是一种全身性疾病，是全身疾病的局部 临床表现。本发明根据以主治为君，辅治为臣的配伍原则，郁金、紫草舒肝 凉血为君药，醋柴胡辅助郁金疏肝，柴胡醋制后减少其发散作用，同时引药 入肝为使。牡丹皮、地骨皮辅助紫草凉血除蒸，牡丹皮入血分归肝经，善清 血分之热。地骨皮为清虚热，为治有汗之骨蒸佳品。白芍平抑肝阳，敛阴止 汗。五味子益气生津，宁心敛汗，味酸性温以佐紫草丹皮之凉性。浮小麦味 甘平和，除烦止汗治劳热，可辅白芍五味子止汗除烦，辅牡丹皮地骨皮退虚 热。

同时，乳腺癌患者内分泌治疗后会出现面色潮红、烘热、出汗、烦躁等 症状，根据中医对乳腺癌的认识和潮热症状的辨证属肝郁血热。本发明以舒 肝凉血为主要治则，经过近10年的临床和实验研究，总结了疏肝凉血方治 疗乳腺癌内分泌治疗引起的潮热症状，收到较好的临床疗效。

由此可见，本发明各原料药相互协调在一起能够最大程度的发挥药效， 共奏舒肝凉血，除烦止汗，调节阴阳，标本兼治之功，能够提高人体自身免 疫力、调节神经系统。并且，本发明的中药组合物对人体不产生任何毒副作 用、安全有效，能够改善乳腺癌内分泌治疗引起的潮热等症状。因此，本发 明为现有技术提供了一种安全、有效，且成本低廉、制备工艺简便易行的用 于治疗乳腺癌的中药组合物。

具体实施方案

通过以下实施方式进一步详细说明本发明的技术方案。需要指出的是， 以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术 方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1

一种治疗乳腺癌的中药组合物，其由下述重量的原料药制备而成：

醋柴胡9g、郁金10g、紫草10g、牡丹皮9g、地骨皮9g、白芍10g、五 味子10g、浮小麦20g。

所述中药组合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，粉碎，混合备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡30分钟后，以800ml的水武火 煎煮开后，以文火煎煮30分钟，冷却、过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再以500ml的水武火煎煮开后，以文 火煎煮30分钟，冷却、过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并经喷雾干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药 组合物。

所述中药组合物的服用方法为：每日一剂，分早晚两次服用，30天为一 个疗程。

实施例2

一种治疗乳腺癌的中药组合物，其由下述重量的原料药制备而成：

醋柴胡15g、郁金15g、紫草15g、牡丹皮15g、地骨皮15g、白芍15g、 五味子15g、浮小麦30g。

所述中药组合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，粉碎，混合备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡60分钟后，以1600ml的水武火 煎煮开后，以文火煎煮40分钟，冷却、过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再以1000ml的水武火煎煮开后，以 文火煎煮35分钟，冷却、过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并经喷雾干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药 组合物。

所述中药组合物的服用方法为：每日一剂，分早晚两次服用，30天为一 个疗程。

实施例3

一种治疗乳腺癌的中药组合物，其由下述重量的原料药制备而成：

醋柴胡5g、郁金5g、紫草5g、牡丹皮5g、地骨皮5g、白芍5g、五 味子5g、浮小麦10g。

所述中药组合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)按照上述中药组合物的配比称取原料药醋柴胡、郁金、紫草、牡 丹皮、地骨皮、白芍、五味子和浮小麦，粉碎，混合备用；

(2)将步骤(1)中的原料药加水浸泡20分钟后，以300ml的水武火 煎煮开后，以文火煎煮25分钟，冷却、过滤后得到滤液和药渣；

(3)将步骤(2)中所得到的药渣再以200ml的水武火煎煮开后，以文 火煎煮20分钟，冷却、过滤后得到滤液和滤渣；

(4)合并两次滤液，浓缩并经喷雾干燥后即得所述治疗乳腺癌的中药 组合物。

所述中药组合物的服用方法为：每日一剂，分早晚两次服用，30天为一 个疗程。

实施例4本发明中药组合物的体外抗肿瘤实验

采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，测试样品对体外培养的人 肿瘤细胞的细胞增殖毒性。

实验时样品加入水超声提取，离心去除未溶解部分，用RPMI1640培养 基稀释到所需浓度。

细胞株：乳腺癌MCF-7细胞。

实验方法：

实验采用常规MTT检测方法。接种细胞：取对数生长期细胞，经0.25％ 的胰酶消化后加入含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养液，将细胞稀释成 单细胞悬液，调整细胞数，接种于96孔板，每孔100μL。将接种后的细胞 置37℃、5％二氧化碳培养箱内培养24小时。加药：将受试药物用RPMI-1640 培养液进行倍比稀释，共配置6个浓度，加入96孔板中，100μL/孔。每个 样品浓度设4个复孔，用不合药物的RPMI-1640培养液作为对照组。加样 后将细胞置37℃、5％二氧化碳培养箱内继续培养48小时。加MTT：弃上 清，每孔加10μL加MTT(5mg/ml)，。置37℃继续培养4小时后取出。测 OD值：弃除96孔板内的上清液，每孔加入DMSO 100μL。在酶标仪570nm 测定OD值，用下式计算细胞生长抑制率：

抑制率＝[(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)]×100％

实验结果：

实施例1-3制备的中药组合物对体外培养的乳腺癌MCF-7细胞的抑制 作用如下表所示：

表1

根据以上体外试验结果，本发明实施例1-3制备的中药组合物对乳腺癌 MCF-7细胞均具有显著的抑制作用，最高浓度(30mg/ml)其抑制率达到95％ 以上。

实施例5本发明中药组合物对移植性乳腺癌的抑制作用

1、实验动物和瘤株

雌性健康Balb/c裸鼠，体重18-22g，鼠龄6-8周，购自北京市维通利华 动物中心；人乳腺癌细胞株MCF-7购自美国ATCC细胞中心。

2、造模与实验方法

Balb/c裸鼠适应性饲养。取体外培养的对数生长期MCF-7乳腺癌细胞， 细胞浓度调整为1×10⁷/ml。无菌条件下，将细胞接种于裸鼠右腋部皮下，接 种量为0.2ml/只(细胞数为2×10⁶/只)。整个接种过程须在无菌罩内以无菌操 作进行，1h内完成接种。

接种后定期测量肿瘤，待肿瘤体积达到50～100mm³，随机将荷瘤的 Balb/c裸鼠分为6组，每组10只，分别为肿瘤模型对照组、中药提组合物 组(5g/kg)(实施例1-3)、5-Fu阳性对照组。试验组每天灌胃给予中药组合 物，剂量为5g/kg，肿瘤模型对照组灌胃给予等体积水溶液，5-Fu对照组以 生理盐水为溶剂腹腔注射，剂量为20mg/kg，每周给药1次。试验周期为21d， 末次给药后次日，进行如下观察：

完整剥离瘤块，并称重计算肿瘤抑制率，肿瘤抑制率＝(对照组肿瘤重量 -治疗组肿瘤重量)/对照组肿瘤重量×100％

3、实验结果：

实施例1-3制备的中药组合物对小鼠移植性乳腺癌的抑制作用：5g/kg 中药组合物能显著抑制小鼠移植性乳腺癌的生长(P＜0.01)，其抗乳腺癌活性 高于化疗药5-氟脲嘧啶。见表2。

表2

实施例6本发明中药组合物的临床试验观察

选取具有完整资料的接受内分泌治疗的乳腺癌病人共70例。随机分为 治疗组35例，对照组35例。

1、纳入标准：

(1)经病理诊断明确的乳腺癌患者；

(2)雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)(+)；

(3)口服三苯氧胺且每天均有潮热症状；

(4)目前未行化疗、皮质类固醇或激素类药物等治疗；

(5)中医辨证为肝郁血热；

(6)血常规、肝肾功能基本正常。

2、排除及剔除标准：

(1)糖尿病、甲亢及未控制的高血压病患者；

(2)嗜铬细胞瘤患者；

(3)使用有清热功效的中药；

(4)中途退出者。

3、治疗方法：

所有入组患者继续口服三苯氧胺(10mg/片)。治疗组在服用三苯氧胺的 同时，服用实施例1的中药组合物，每日一剂，分两次早晚服用，一个疗程 为21天，一个疗程后评效。

4、观察指标：

(1)潮热次数、程度；

(2)睡眠改善情况。

以国际认可的妇女绝经期潮热Kupperman分级方法(轻度：≤5次/ 天，重度：＞5次/天)评价潮热情况。以0～10分患者自评量表评价睡眠不 安症状的严重程度，0分为无症状，10分为能想象的最严重程度。1～3分为 轻度，4～6分为中度，7～10分为重度。中、重度睡眠不安为睡眠障碍。

患者在试验前1周详细记录潮热发生次数、持续时间、是否伴有汗出以 及睡眠情况、是否有夜间苏醒，作为基线指标。服药后记录每日情况，第21 天交回记录表并检测血常规及血生化情况。

5、疗效评定标准：

进行治疗后与治疗前比较，潮热分为无变化、减轻(从重到轻)、消失(从 重或轻到潮热消失)。睡眠分为无变化(仍为中、重度或轻度睡眠不安)、睡眠 改善(从中、重度到轻度或无症状)。

6、治疗结果：两组治疗结果如表3所示：

表3乳腺癌病人内分泌治疗所致潮热改善情况比较

经卡方检验，两组有效率比较，差异有非常显著性(P＜0.01)

表4乳腺癌病人睡眠改善情况比较

经卡方检验，两组有效率比较，差异有非常显著性(P＜0.001)。

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或 更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相 组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组 合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。