加巴喷丁与普瑞巴林的互联体前药及其医药用途

具体实施方式

用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。

实施例1  叔丁氧羰基(BOC)保护的加巴喷丁(IV₁)的合成

在250ml茄形瓶中加入NaOH 0.80g(0.02mol)，加水20ml使溶，冰浴，电磁搅拌，再加入加巴喷丁3.42g(0.02mol)，待固体完全溶解后，交替加入BOC酸酐5.24g(0.024mol)溶于30ml二氧六环的溶液及0.88gNaOH溶于30ml水的溶液，保持反应液的PH值为9左右，约30min加完。加完后冰浴反应2小时，然后室温反应2小时。反应完成。用乙醚提取反应液中过量的BOC酸酐，共30ml×5次，弃去乙醚层，水层搅拌下加入5％柠檬酸至PH 3左右，有固体析出，加入80ml乙酸乙酯提取析出物，共80ml×3次，合并有机相，乙酸乙酯层水洗30ml×2次，饱和NaCl水洗30ml×3次，无水MgSO₄干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得III₁的白色固体4.7g，收率86.72％，mp：129～130℃，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，δppm)：1.45(s，9H，-C(CH₃)₃)，1.2-1.55(d，10H)，2.32(s，2H)，3.17(d，2H)，5.0(s，1H，CO-NH-)，11.5(s，1H，-COOH)；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.34。

实施例2  叔丁氧羰基(BOC)保护的普瑞巴林(IV₂)的合成

参照实施例1的方法，以普瑞巴林为原料与BOC酸酐反应，得到白色固体的III₂，收率90.73％，mp：70～71℃；MS(ESI，m/e)：258.4(M-1)，260.3(M+1)，282.3(M+Na)；

TLC：展开剂 石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.34。

实施例3  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁乙二醇单酯的合成(V₁)的合成

在100ml茄形瓶中加入IV₁ 2.5g(0.00922mol)，无水CH₂Cl₂20ml，冰浴，电磁搅拌，使固体溶解，再加乙二醇3.43g(0.00922mol×6)溶于5ml无水DMF的溶液。冷却到0℃后，滴加DCC1.99g(0.00922mol×1.05)溶于5ml无水CH₂Cl₂的溶液，冰浴反应1小时后加入DMAP 0.25g，然后撤冰浴，室温反应12小时。反应完成后，滤除析出的DCU，减压蒸除溶剂，加EtAc 100ml溶解，再次滤除析出的DCU，EtAc层分别用5％ NaHCO₃洗30ml×3次，5％柠檬酸洗25ml×2次，5％ NaHCO₃洗30ml×3次，饱和NaCl水洗30ml×3次，加无水无水MgSO₄干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得3.0g无色粘稠液体。过硅胶柱，洗脱：石油醚∶EtAc∶CH₃OH＝5∶2∶0.5，得V₁ 2.8g，收率：96.2％；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.59；MS(ESI，m/e)：316.2(M+1)。

实施例4  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林乙二醇单酯的合成(V₂)的合成

参照实施例3的方法，IV₂在DCC作用下，与乙二醇缩合，得到V₂，收率：95.4％，

TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶2∶0.5)，Rf＝0.57；MS(ESI，m/e)：326(M+Na)。

实施例15  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丙二醇单酯的合成(V₃)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，3-丙二醇缩合，得到V₃，收率：97.5％。

实施例6  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，4-丁二醇单酯的合成(V₄)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，4-丁二醇缩合，得到V₄，收率：97.8％。

实施例7  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，5-戊二醇单酯的合成(V₅)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，5-戊二醇缩合，得到V₅，收率：93.8％。

实施例8  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，6-己二醇单酯的合成(V₆)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，6-己二醇缩合，得到V₆，收率：93.4％。

实施例9  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，3-丙二醇单酯的合成(V₇)的合成

参照实施例3的方法，IV₂在DCC作用下，与1，3-丙二醇缩合，得到V₇，收率：96.7％。

实施例10  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，4-丁二醇单酯的合成(V₈)的合成

参照实施例3的方法，IV₂在DCC作用下，与1，4-丁二醇缩合，得到V₈，收率：94.1％。

实施例11  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丙二醇单酯的合成(V₉)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，2-丙二醇缩合，得到V₉，收率：96.5％。

实施例12  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丁二醇单酯的合成(V₁₀)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，2-丁二醇缩合，得到V₁₀，收率：95.9％。

实施例13  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丁二醇单酯的合成(V₁₁)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与1，3-丁二醇缩合，得到V₁₁，收率：96.4％。

实施例14  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁新戊二醇单酯的合成(V₁₂)的合成

参照实施例3的方法，IV₁在DCC作用下，与新戊二醇缩合，得到V₁₂，收率：91.4％。

实施例15  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁乙二醇二酯的合成(VI₁)的合成

在100ml茄形瓶中加入V₁ 1.7g(0.00553mol)，无水CH₂Cl₂ 20ml，冰浴，电磁搅拌，再加IV₁ 1.5g(0.00553mol)。冷却到0℃后，滴加DCC1.20g(0.00553mol×1.05)溶于5ml无水CH₂Cl₂的溶液，冰浴反应1小时后加入DMAP 0.1g，然后撤冰浴，室温反应12小时。反应完成后，滤除析出的DCU，减压蒸除溶剂，加EtAc 100ml溶解，再次滤除析出的DCU，EtAc层分别用5％  NaHCO₃洗30ml×3次，5％柠檬酸洗25ml×2次，5％  NaHCO₃洗30ml×3次，饱和NaCl水洗30ml×3次，加无水无水MgSO₄干燥4-6小时。然后滤去干燥剂，蒸除溶剂，得3.0g无色粘稠液体。过硅胶柱，用石油醚∶EtAc∶CH₃OH＝5∶1.5∶0.5混合溶剂洗脱，得VI₁ 2.7g。收率：88.2％；TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.65；MS(ESI，m/e)：569.4(M+1)。

实施例16  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林乙二醇二酯的合成(VI₂)的合成

参照实施例15的方法，V₂在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₂，收率：91.3％；

TLC：展开剂石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.66；MS(ESI，m/e)：545.5(M+1)，567.5(M+Na)。

实施例17  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林乙二醇杂二酯的合成(VI₃)的合成

参照实施例15的方法，V₁在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₃，收率：87.6％，

TLC：展开剂 石油醚∶EtAc∶CH₃OH(5∶1.5∶0.5)，Rf＝0.65；MS(ESI，m/e)：557.2。

实施例18  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丙二醇二酯的合成(VI₄)的合成

参照实施例15的方法，V₃在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₄，收率：93.7％。

实施例19  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，4-丁二醇二酯的合成(VI₅)的合成

参照实施例15的方法，V₄在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₅，收率：94.3％。

实施例20  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，5-戊二醇二酯的合成(VI₆)的合成

参照实施例15的方法，V₄在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₆，收率：92.3％。

实施例21  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，6-己二醇二酯的合成(VI₇)的合成

参照实施例24的方法，V₅在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₇，收率：90.9％。

实施例22  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丙二醇杂二酯(VI₈)的合成

参照实施例15的方法，V₃在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₇，收率：88.7％。

实施例23  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，4-丁二醇杂二酯(VI₉)的合成

参照实施例15的方法，V₄在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₉，收率：86.8％。

实施例24  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，5-戊二醇杂二酯(VI₁₀)的合成

参照实施例15的方法，V₅在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₀，收率：86.8％。

实施例25  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，6-己二醇杂二酯(VI₁₁)的合成

参照实施例15的方法，V₆在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₁，收率：83.4％。

实施例26  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，3-丙二醇二酯(VI₁₂)的合成

参照实施例15的方法，V₇在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₁，收率：92.5％。

实施例27  叔丁氧羰基保护的普瑞巴林1，4-丁二醇二酯(VI₁₃)的合成

参照实施例15的方法，V₈在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₃，收率：92.5％。

实施例28  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丙二醇二酯(VI₁₄)的合成

参照实施例24的方法，V₉在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₁₄，收率：93.9％。

实施例29  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，2-丁二醇二酯(VI₁₅)的合成

参照实施例15的方法，V₁₀在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₁₅，收率：91.4％。

实施例30  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁1，3-丁二醇二酯(VI₁₆)的合成

参照实施例15的方法，V₁₁在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₁₆，收率：92.1％。

实施例31  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁新戊二醇二酯(VI₁₇)的合成

参照实施例15的方法，V₁₂在DCC作用下，与IV₁缩合，得到VI₁₇，收率：93.1％。

实施例32  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丙二醇杂二酯(VI₁₈)的合成

参照实施例15的方法，V₉在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₈，收率：84.3％。

实施例33  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丁二醇杂二酯(VI₁₉)的合成

参照实施例15的方法，V₁₀在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₁₉，收率：83.8％。

实施例34  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丁二醇杂二酯(VI₂₀)的合成

参照实施例15的方法，V₁₁在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₂₀，收率：81.3％。

实施例35  叔丁氧羰基保护的加巴喷丁/普瑞巴林新戊二醇杂二酯(VI₂₁)的合成

参照实施例15的方法，V₁₂在DCC作用下，与IV₂缩合，得到VI₂₁，收率：83.5％。

实施例36  加巴喷丁/加巴喷丁乙二醇二酯盐酸盐的合成(III₁)的合成

将VI₁用无水EtAc 20ml搅拌溶解，再加入4N HCl/EtAc溶液20ml，室温搅拌反应。反应15min时开始析出白色固体，继续反应到1小时，停反应。滤出析出物，分别用冷的EtAc和无水乙醚洗，真空干燥。得III₁ 1.75g，mp：176～178℃，收率：100％；元素分析(C₂₀H₃₈N₂O₄Cl₂)：计算值：C  54.42％，H 8.62％，N 6.35％；实验值：C 54.01％，H 9.05％，N 6.04％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：1.41-1.56(d，20H)，2.57(s，4H)，3.07(s，4H)，4.34(s，4H)；MS(ESI，m/e)：368.9(M+1)。

实施例37  普瑞巴林/普瑞巴林乙二醇二酯盐酸盐的合成(III₂)的合成

参照实施例36的方法，VI₂用盐酸脱保护，得到III₂ mp：154～155℃，收率：100％；元素分析(C₁₈H₃₈N₂O₄Cl₂)：计算值：C 51.80％，H 9.11％，N 6.71％；实验值：C 51.35％，H 9.26％，N 6.65％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.92-0.95(dd，12H，J＝6.6Hz)，1.27(m，4H)，1.66(m，2H)，2.24(m，2H)，2.48(d，4H)，2.98(m，4H)，4.33(s，4H)；MS(m/e)：345.2(M+1)。

实施例38  加巴喷丁/普瑞巴林乙二醇杂二酯盐酸盐(III₃)合成

参照实施例36的方法，VI₃用盐酸脱保护，得到III₃，mp：101～103℃，收率：100％；元素分析(C₁₉H₃₈N₂O₄Cl₂)：计算值：C 53.14％，H 8.86％，N 6.53％；实验值：C 53.22％，H 8.83％，N 6.44％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.92-0.95(dd，12H，J＝6.6Hz)，1.27(m，4H)，1.41-1.56(d，10H)，1.66(m，2H)，2.24(m，2H)，2.48(d，4H)，2.57(s，4H)，2.98(m，4H)，3.07(s，4H)，4.33(s，4H)；MS(ESI，m/e)：357.4(M+1)。

实施例39  加巴喷丁/加巴喷丁1，3-丙二醇二酯盐酸盐的合成(III₄)的合成

参照实施例36的方法，VI₄用盐酸脱保护，得到III₄，收率：100％，mp：179～181℃，元素分析(C₂₁H₄₀N₂O₄Cl₂)：计算值：C 55.38％，H 8.79％，N 6.15％；实验值：C 55.05％，H 8.88％，N 6.06％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：1.46-1.59(m，20H)，2.00(m，2H)，2.67(s，4H)，3.09(s，4H)，4.27(t，4H)，8.33(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例40  加巴喷丁/加巴喷丁1，4-丁二醇二酯盐酸盐的合成(III₅)的合成

参照实施例36的方法，VI₅用盐酸脱保护，得到III₅，收率：100％，mp：171～173℃，元素分析(C₂₂H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.29％，H 8.95％，N 5.97％；实验值：C 6.50％，H 8.83％，N 5.82％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：1.44-1.56(d，20H)，2.65(s，4H)，3.02(s，4H)，4.15(s，4H)，8.44(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例41  加巴喷丁/加巴喷丁1，5-戊二醇二酯盐酸盐的合成(III₆)的合成

参照实施例36的方法，VI₆用盐酸脱保护，得到III₆，收率：100％，mp：177～179℃；元素分析(C₂₃H₄₄N₂O₄Cl₂)：计算值：C 57.14％，H 9.11％，N 5.80％；实验值：C 57.08％，H 9.17％，N 6.68％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：1.38-1.72(m，26H)，2.62(s，4H)，3.09(s，4H)，4.15(t，4H)，8.42(s，6H，-NH₂Cl)％。

实施例42  加巴喷丁/加巴喷丁1，6-己二醇二酯盐酸盐的合成(III₇)的合成

参照实施例36的方法，VI₇用盐酸脱保护，得到III₇，收率：100％，mp：177～179℃；元素分析(C₂₄H₄₆N₂O₄Cl₂)：计算值：C 57.95％，H 9.25％，N 5.63％；实验值：C 57.80％，H 9.29％，N 5.49％；¹H-NMR(CD₃OD，40MHz，δppm)：1.37-1.69(m，28H)，2.59(s，4H)，3.09(s，4H)，4.11(t，4H)，8.41(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例43  加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丙二醇杂二酯盐酸盐(III₈)的合成

参照实施例36的方法，VI₈用盐酸脱保护，得到III₇收率：100％，mp：116～118℃；元素分析(C₂₀H₄₀N₂O₄Cl₂)：计算值：C 54.17％，H 9.03％，N 6.32％；实验值：C 54.15％，H 9.03％，N 6.39％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.90-0.93(t，6H)，1.22-1.65(m，13H)，1.99(t，2H)，2.56(s，1H)，2.56-2.65(m，4H)，3.12-3.13(m，4H)，4.24(t，4H)，8.30(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例44  加巴喷丁/普瑞巴林1，4-丁二醇杂二酯盐酸盐(III₉)的合成

参照实施例36的方法，VI₉用盐酸脱保护，得到III₉，收率：100％，mp：105～107℃；元素分析(C₂₁H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 55.14％，H 9.19％，N 6.12％；实验值：C 54.99％，H 9.40％，N 6.18％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.21-1.77(m，17H)，2.35-2.67(m，5H)，3.06(s，4H)，4.15(s，4H)，8.36-8.49(d，6H，-NH₂HCl)。

实施例45  加巴喷丁/普瑞巴林1，5-戊二醇杂二酯盐酸盐(III₁₀)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₀用盐酸脱保护，得到III₁₀，收率：100％，mp：109～111℃；元素分析(C₂₂H₄₄N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.06％，H 9.34％，N 5.94％；实验值：C 56.09％，H 9.69％，N 6.14％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.19-1.78(m，19H)，2.33(m，1H)，2.55-2.61(m，4H)，3.05-3.12(d，4H)，4.15(s，4H)，8.34-8.48(d，6H，-NH₂HCl)。

实施例46  加巴喷丁/普瑞巴林1，6-己二醇杂二酯盐酸盐(III₁₁)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₁用盐酸脱保护，得到III₁₁，收率：100％，mp：88～90℃；元素分析(C₂₃H₄₆N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.91％，H9.48％，N 5.77％；实验值：C 56.90％，H 9.63％，N 5.87％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.18-1.68(m，21H)，2.35(m，1H)，2.53-2.58(d，4H)，3.05-3.12(d，4H)，4.12(s，4H)，8.34-8.50(d，6H，-NH₂HCl)。

实施例47  普瑞巴林/普瑞巴林1，3-丙二醇二酯盐酸盐(III₁₂)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₂用盐酸脱保护，得到III₁₂，收率：100％，mp：132～134℃；元素分析(C₁₉H₄₀N₂O₄Cl₂)：计算值：C 52.90％，H 9.28％，N 6.50％；实验值：C 52.90，H 9.54％，N 6.28％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.94(m，12H)，1.20-1.37(m，4H)，1.66(m，2H)，2.01(s，2H)，2.39(s，2H)，2.56(m，4H)，3.05(d，4H)，4.23(m，4H)，8.31(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例48  普瑞巴林/普瑞巴林1，4-丁二醇二酯盐酸盐(III₁₃)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₃用盐酸脱保护，得到III₁₃，收率：100％，mp：114～116℃；元素分析(C₂₀H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 53.93％，H 9.44％，N 6.29％；实验值：C 53.40％，H 9.48％，N 6.22％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.94(t，12H)，1.20-1.37(m，4H)，1.66(m，2H)，2.05(s，2H)，2.36(s，2H)，2.51-2.62(d，4H)，03.05(d，4H)，4.20(d，4H)，8.38(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例49  加巴喷丁/加巴喷丁1，2-丙二醇二酯盐酸盐(III₁₄)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₄用盐酸脱保护，得到III₁₄，收率：100％，mp：128～130℃；元素分析(C₂₀H₃₈N₂O₄Cl₂)：计算值：C 55.38％，H 8.79％，N 6.15％；实验值：C 55.40％，H 8.79％，N 6.33％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：1.19-1.64(m，23H)，2.66-2.98(m，4H)，3.00-3.17(m，4H)，4.12-4.30(d，2H)，5.21-5.24(m，1H)，8.37(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例50  加巴喷丁/加巴喷丁1，2-丁二醇二酯盐酸盐(III₁₅)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₅用盐酸脱保护，得到III₁₅，收率：100％，mp：92～95℃；元素分析(C₂₂H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.29％，H8.95％，N 5.97％；实验值：C 55.77％，H 9.29％，N 5.97％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.95(t，3H)，1.19-1.67(m，22H)，2.61-2.88(m，4H)，3.03-3.21(m，4H)，4.07-4.33(d，2H)，5.05-5.10(m，1H)，8.34(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例51  加巴喷丁/加巴喷丁1，3-丁二醇二酯盐酸盐(III₁₆)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₆用盐酸脱保护，得到III₁₆收率：100％，mp：176～178℃；元素分析(C₂₂H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.29％，H 8.95％，N 5.97％；实验值：C 55.99％，H 9.03％，N 6.04％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：1.19-1.57(m，23H)，1.88-1.97(m，2H)，2.57-2.75(m，4H)，3.03-3.26(m，4H)，4.13-4.28(d，2H)，5.08-5.09(m，1H)，8.30(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例52  加巴喷丁/加巴喷丁新戊二醇二酯盐酸盐(III₁₇)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₇用盐酸脱保护，得到III₁₇，收率：100％，mp：138～140℃；元素分析(C₂₃H₄₄N₂O₄Cl₂)：计算值：C 57.14％，H 9.11％，N 5.80％；实验值：C 57.35％，H 9.56％，N 5.79％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.94s，6H)，1.35-1.60(m，20H)，2.67(s，4H)，3.11(s，4H)，3.97(s，4H)，8.33(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例53  加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丙二醇杂二酯盐酸盐(III₁₈)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₈用盐酸脱保护，得到III₁₈，收率：100％，mp：87～89℃；元素分析(C₂₀H₄₀N₂O₄Cl₂)：计算值：C 54.17％，H9.03％，N 6.32％；实验值：C 53.76％，H 9.02％，N 6.27％；¹H-NMR(CD₃OD，400MHz，δppm)：0.91-0.93(d，6H)，1.19-1.65(m，16H)，2.38-3.19(m，9H)，3.96-4.40(d，2H)，5.18-5.23(m，1H)，8.30(s，6H，-NH₂HCl)。

实施例54  加巴喷丁/普瑞巴林1，2-丁二醇杂二酯盐酸盐(III₁₉)的合成

参照实施例36的方法，VI₁₉用盐酸脱保护，得到III₁₉，收率：100％，mp：88～90℃；元素分析(C₂₁H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 55.14％，H9.19％，N 6.12％；实验值：C 55.01％，H 9.15％，N 6.31％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.91-0.96(s，9H)，1.19-1.68(m，12H)，2.08(s，1H)，2.35-3.20(m，8H)，4.06-4.10(d，1H)，4.37-4.49(d，1H)，5.01-5.05(m，1H)，8.29-8.40(d，6H，-NH₂HCl)。

实施例55  加巴喷丁/普瑞巴林1，3-丁二醇杂二酯盐酸盐(III₂₀)的合成

参照实施例36的方法，VI₂₀用盐酸脱保护，得到III₂₀，收率：100％，mp：86～88℃；元素分析(C₂₁H₄₂N₂O₄Cl₂)：计算值：C 55.14％，H9.19％，N 6.12％；实验值：C 55.56％，H 9.06％，N 6.56％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.86-0.93(s，6H)，1.17-1.68(m，18H)，1.90-1.95(m，1H)，2.39-2.68(m，4H)，3.02-3.17(m，4H)，4.11-4.39(d，1H)，5.04-5.07(m，1H)，8.26-8.38(d，6H，-NH₂HCl)。

实施例56  加巴喷丁/普瑞巴林新戊二醇杂二酯盐酸盐(III₂₁)的合成

参照实施例36的方法，VI₂₁用盐酸脱保护，得到III₂₁，收率：100％，mp：148～150℃；元素分析(C₂₂H₄₄N₂O₄Cl₂)：计算值：C 56.06％，H 9.34％，N 5.94％；实验值：C 56.04％，H 9.61％，N 5.94％；¹H-NMR(CD₃OD，600MHz，δppm)：0.90-0.98(m，12H)，1.01-1.67(m，13H)，2.50(s，1H)，2.53-2.75(m，4H)，3.02-3.16(m，4H)，3.90-3.99(m，4H)，8.29(s，6H，-NH₂HCl)。

生物活性试验

对目标化合物进行了抗神经病理性疼痛活性和抗癫痫活性的初步评价。

1、抗神经病理性疼痛活性

用坐骨神经慢性压迫神经痛模型(CCI)对目标化合物进行抗神经病理性疼痛的药效学评价。方法如下：

SD大鼠，雄性，体重160-180g，大鼠用戊巴比妥钠麻醉(40mg/kg)，在右后侧大腿中段分离坐骨神经。在坐骨神经即将分叉的前段，用无菌玻璃钩将坐骨神经与周围组织分离，用无菌铬肠线(4号，直径0.15mm)松结扎4个环，每个环间距1-2mm，局部撒青霉素药粉，缝合肌肉组织与皮肤，置于铺有软木屑的笼中。假手术组仅暴露坐骨神经，其他处理同上。

手术后不同天数的大鼠置于金属笼中，用不同克重的纤维丝刺激其足底，每次刺激间隔5秒，直至找到10次中引起4次到6次大鼠抬足反应的纤维丝，记录其克重，将其设定为阈值(单位：克)。同时记录不同克重纤维丝刺激10次时引起动物抬足的次数，最高阈值设定为26g。

化合物在实验前1小时腹腔给药(60mg/kg)，每组5-6只动物，观察给药后药物对痛阈值的影响。阈值统计采用非参数检验WilcoVon2-Sample Test与Kruskal-Wallis Test；用SASS数据处理软件进行数据分析。

最大镇痛百分率(％)＝(药物处理后痛阈-药物处理前痛阈)/(最大镇痛阈值-药物处理前痛阈)×％。

实验结果见表1

表1  大鼠CCI模型痛觉超敏实验观察结果

^※P＜0.05，^※※P＜0.01，

2、抗癫痫活性

用小鼠最大电休克发作模型和小鼠戊四氮致惊厥模型(MET)评价目标化合物的抗癫痫作用。前者是公认的癫痫大发作的实验模型，后者观察抗癫痫小发作药物疗效公认的实验动物模型。

2.1小鼠最大电休克发作模型(MES)

昆明小鼠，体重20±2mg，♂，♀各半，随机分组，每组10只动物。首先将齿状夹电极浸生理盐水，分别夹于小鼠二耳，然后通以不同强度电流(mA)，以小鼠产生后肢强直性伸展及屈曲继而阵孪者为MES，从而确定97％以上小鼠产生MES的电流强度为8.02mA。

在上述实验的基础上，在实验前0.5h p.o给予不同剂量的待测样品，以生理盐水为对照，观察抗MES作用，采用Bless法计算抗惊作用ED₅₀值。另外，给予90％有效剂量，于不同间隔时间观察抗MES作用，测定50％有效时间t_1/2。结果见表2。

表2.抗小鼠最大电休克发作作用

2.2小鼠戊四氮所致惊厥模型(MET)

昆明小鼠，体重20±2mg，♂，♀各半，随机分组，每组10只动物。sc注射戊四唑，以30min内动物出现阵孪性惊厥，持续3秒以上为终指标，确定97％以上动物产生惊厥的戊四氮剂量值为92.1mg·kg-1。

在上述实验的基础上，在实验前0.5h p.o给予不同剂量的待测样品，以生理盐水为对照，观察抗MET作用，观察抗MES作用，采用Bless法计算抗惊作用ED₅₀值。另外，给予90％有效剂量，于不同间隔时间观察抗MES作用，测定50％有效时间t_1/2。结果见表3。

表3.抗小鼠戊四氮所致惊厥作用