作为甘氨酸转运体1和甘氨酸转运体2抑制剂的二氮杂－螺哌啶衍生物

本发明涉及式I化合物及其可药用盐，

其中，

A-B是CH₂-CH₂、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CH₂-S-、-S-CH₂-、-CH₂-C(O)-、-C(O)-CH₂-、-N(R⁴)-CH₂-或-CH₂-N(R⁴)-；

R¹是低级烷基、低级链烯基、环烷基，或者是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、氰基、低级烷基、CF₃、OCF₃或低级烷氧基，或者是任选被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF₃或低级烷氧基；

R²是低级烷基、环烷基，或者是任选被一个或两个取代基取代的芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF₃、低级烷氧基，或者是任选被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF₃或低级烷氧基；

R³是氢、低级烷基或苄基；

R⁴是氢或苄基；

n是0、1或2。

本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学紊乱中的用途。

已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。

精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阳性症状(如flattened affect、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究聚焦于“多巴胺能活动过度”假说，它产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径不是很好地解决了阴性和认知症状，而它们是功能输出的最佳预测者(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。

在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物象苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的致幻觉作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的致幻觉作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999及其中的参考文献)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。

谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，例如NMDA受体表现出可作为通往突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。

因此，如果谷氨酸缺乏参与精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。

已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为与士的宁敏感性甘氨酸受体结合的抑制性氨基酸起作用，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的基本共激动剂起作用来影响兴奋活性。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放出，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制其对谷氨酸产生应答的受体。

更有效的控制神经递质的突触浓度的方法之一是，影响它们在突触的再摄取。神经递质运转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Trends ib Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。

甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。

已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子用途的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS有特异性。GlyT-1主要分布在神经胶质，被发现不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被假定参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。

甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学紊乱。所涉及疾病状态中的大多数是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)，精神病心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍(如急性躁狂或抑郁)有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍、与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)，孤独症(Carlsson ML，J.NeuralTransm.，105：525-535，1998)，认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆，包括人在内的哺乳动物的记忆障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。

因此，NMDA受体经GlyT-1抑制的激活增加可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病。

本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能异常、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病中的用途。

采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。

如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。

如本文所用的术语“链烯基”指具有至少一个双键的含有2至7个碳原子的不饱和直链或支链基团。

术语“环烷基”指含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和的环，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“芳基”指由一个或多个稠环组成的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或萘基。

术语“杂芳基”指含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳香族烃基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异噻唑基或异唑基。

术语“可药用的酸加成盐”囊括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

尤其优选的是如下定义的式I化合物及其可药用盐，

其中，

A-B是-CH₂-CH₂-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-S-CH₂-或-N(R⁴)-CH₂-；

R¹是低级烷基、低级链烯基、环烷基，或者是任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、氰基、低级烷基、CF₃、OCF₃或者低级烷氧基，或者是任选被低级烷基取代的杂芳基；

R²是低级烷基，或者是任选被一个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、低级烷基、CF₃、低级烷氧基，或者是杂芳基；

R³是氢；

R⁴是苄基；且

n是1或2。

进一步优选的是如下定义的化合物，其中-A-B-是-CH₂-CH₂-且n是1。该组中尤其优选的是如下定义的化合物，其中：R¹和R²是苯基，任选被卤素或低级烷基取代，例如下述化合物：

外消旋-4-苯基-8-(1-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，

或者其中：R¹是噻吩，且R²是苯基，被卤素取代，例如下述化合物：

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-噻吩-2-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，或外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-噻吩-3-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，

或者其中，R¹是任选被卤素取代的苯基且R²是低级烷基，例如下述化合物：

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮。

进一步优选如下定义的化合物，其中：-A-B-是-O-CH₂-、-CH₂O-、-S-CH₂-或-N(苄基)-CH₂-且n是1。

本发明的另一目的是其中n是2的式I化合物。该组的实例是如下化合物：外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环庚基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮。

本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：

a)使式6化合物

与式7化合物在AcOH和TMSCN存在下反应，

然后与相应的式9格氏试剂反应，

                    R¹Mghal 9

得到式I化合物，

其中，取代基如上定义且hal是Cl、Br或I，且

b)如果希望的话，将所得外消旋形式分离为相应的对映异构体，且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。

碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算当量的适宜碱处理而转化为相应的游离碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠和氨等。

式I化合物可按照a)和b)的变通方法、按照流程图1和2来制备。

原料可自商业途径获得，或者按照已知方法来制备。

使用下列缩写：

LDA＝二异丙基氨基化锂

TMSCN＝硫氰酸三甲基酯

DCM＝二氯甲烷

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

以适宜的1-被保护-哌啶-4-甲酸乙酯1为原料，用适宜的碱、通常是LDA处理，然后用适宜取代的硝基链烯烃2处理，形成硝基烷烃3。通过阮内镍和氢、通常在60bar压力和55℃在EtOH溶剂中使氨基还原，形成4。随后在甲苯中回流加热进行环化，得到酰胺5。在标准条件下除去保护基团(对于R＝Boc而言，在DCM中用TFA处理；或者对于R＝Bn而言，用Pd/C在DCM和MeOH中进行氢解)，得到二氮杂螺哌啶6(流程1)。

                        流程1

其中，R是N-保护基团，例如BOC或苄基，且其它取代基如上定义。

在Strecker反应条件下，用式7化合物在AcOH和氰化物源(优选TMSCN)存在下处理式6化合物，得到式8化合物，然后在Bruylant反应条件用相应的格氏试剂9处理式8化合物，得到式I化合物(流程2)。Strecker合成还可如下进行：采用适宜的氰化剂(KCN，丙酮合氰化氢)按照已知方法进行，反应温度为0至100℃，反应时间为30分钟至7天。Bruylant反应还可如下进行：采用来自Mg(0)或来自i-PrMgCl或其它已知试剂的格氏试剂在适宜溶剂如四氢呋喃(THF)中进行。适宜的格氏试剂以式R¹-Mghal(9)表示。

                        流程2

所有式I、3、4、5、6和8化合物可以以外消旋形式按照下文所述的方法制备，通过采用Chiralpak OD或AD柱(5×50cm)的制备型HPLC于室温采用乙醇∶庚烷作为流动相于220nm UV检测来分离为非外消旋的对映异构体。

式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。

按照下文的测试研究化合物。

                        溶液和材料

DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)

摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(DH7.4)、1mMCaCl₂、2.5mM KCl、2.5mM MgSO₄、10mM(+)D-葡萄糖。

用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-in^TM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。

甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)

在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-in^TM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含有潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各浓度潜在竞争剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC₅₀，竞争剂抑制甘氨酸摄取50％的浓度)。然后立即加入含有[³H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，吸取混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。

在小鼠和人中显示出下述活性：

式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。

式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。

含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。

本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的紊乱的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。

下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。

                    结构单元6的制备

外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-1-苄基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯

a)通过在-78℃和氩气中用BuLi(1.6M，8.5mL，14mmol)在无水THF(10mL)中处理二异丙胺(1.37g，14mmol)，然后温热至-20℃，制得LDA(14mmol)溶液。然后将该溶液冷却-60℃并加入1-苄基-哌啶-4-甲酸乙基酯(3.05g，12mmol)的-60℃溶液中，历经1小时温热至-40℃，此时滴加反式-β-硝基苯乙烯(1.93g，13mmol)溶液。历经1小时使反应混合物温热至室温，然后用氯化铵(饱和，40mL)淬灭，产物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。然后用盐水洗涤所合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化，得到标题化合物(4.1g，84％)，为浅黄色胶。MS：m/e＝397.4(M+H)。

外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯

b)将外消旋-1-苄基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.18g，8mmol)在无水EtOH(240mL)中的溶液在Ra-Ni(3g)存在下于60bar和55℃氢化3小时。使反应容器冷却并减压后，经celite过滤混合物，蒸发滤液，剩下标题化合物(2.9g，99％)，为澄清的油。MS：m/e＝367.4(M+H)。

外消旋-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

c)将外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.9g，8mmol)的甲苯(30mL)溶液回流加热4小时。冷却至室温并蒸发后，将混合物经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH₄OH(95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(1.47g，58％)，为白色固体。MS：m/e＝321.4(M+H)。

外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

d)将外消旋-8-苄基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(28.8g，90mmol)在MeOH∶DCM(4∶1，500mL)中的混悬液在Pd(10％，在C上，14g，132mmol)存在下、在2bar下于室温氢化48小时。经celite过滤后，蒸发反应混合物，将残余物溶于NaOH(2N，200mL)中。产物用DCM(3×150mL)萃取，所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，从乙醚中研制后得到标题化合物(13.1g，63％)，为白色固体。MS：m/e＝231.4(M+H)。

流程1，步骤1：来自Boc保护基团的F-衍生物

外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

a)于0℃向哌啶-4-甲酸乙酯(20g，127mmol)在二烷∶水(1∶1，120mL)中的溶液中加入三乙胺(12.87g，127mmol)，然后加入碳酸二叔丁酯(35.2g，161mmol)，将所得混合物在此温度维持2小时。然后将产物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，所合并的有机萃取液用HCl(1N，100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物(29.0g，89％)，为无色液体，0.13mbar时的沸点为140℃。MS：m/e＝275.2(M+NH₄)。

外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

b)于-78℃和氩气中，用在无水THF(45mL)中的BuLi(1.6M，41.3mL，66mmol)处理二异丙胺(6.98g，69mmol)并温热至-20℃，制得LDA溶液。然后将该溶液冷却至-60℃，于-60℃加入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(15.44g，60mmol)在无水THF(45mL)中的溶液中，历经1小时温热至-40℃，此时滴加4-氟-反式-β-硝基苯乙烯(10.02g，60mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。使反应混合物历经1小时温热至室温，然后用氯化铵(饱和，250mL)淬灭，产物用乙醚萃取(3×100mL)。然后用盐水洗涤所合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(26.7g，99％)，为浅黄色胶状。MS：m/e＝442.4(M+NH₄)。

外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯

c)将外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(26.6g，60mmol)在无水EtOH(600mL)中的溶液在Ra-Ni(25g)存在下于50bar和50℃氢化20小时。使反应容器冷却并减压后，将混合物经celite过滤，蒸发滤液，剩下标题化合物(23.4g，99％)，为澄清的油，直接用于下一步骤。

外消旋-4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

d)将外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯(23.4g，60mmol)的甲苯(200mL)溶液回流加热18小时。冷却至室温后，蒸发，从热戊烷中研制后得到标题化合物(17.17g，83％)，为白色固体。MS：m/e＝349.3(M+H)。

外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

e)将外消旋-4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(46.0g，132mmol)在含有TFA(150mL，1.32mol)的DCM(260mL)中的溶液于0℃剧烈搅拌15分钟。然后将反应混合物倒入NaOH(3N，200mL)中，产物用DCM萃取(3×100mL)。然后将所合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，从乙酸乙酯中研磨后，得到标题化合物(22.14g，68％)，为白色固体。MS：m/e＝249.2(M+H)。

(R)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(S)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

于室温采用5×50cm Chiralpak AD柱和15％乙醇：85％庚烷作为流动相、220nm UV检测，分离外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的对映异构体。极性较低的组分(峰1)为(R)-对映异构体(见下文)。

绝对立体化学的阐述：向4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(峰A，50mg，0.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1R-(-)-樟脑磺酸(46.8mg，0.2mmol)，将溶液于室温搅拌10分钟。蒸发所得混合物，残余物从乙酸乙酯中结晶。进行单晶X-射线结构分析，确定绝对构型为(R)-，为1R-(-)-樟脑磺酸盐。

                    结构单元8的制备

外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈

向外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(8.0g，34.7mmol)在AcOH(80mL)中的混合物中加入环己酮(3-4g，34.7mmol)，然后滴加TMSCN(10.4g，104.2mmol)，将所得混合物于室温搅拌5天。将所得混合物倒在冰-氢氧化钠(25％，200mL)中，过滤所得白色固体。将固体溶于DCM(50mL)中，用水洗涤(40mL)，经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化后，得到标题化合物(7.25g，62％)，为白色固体。MS：m/e＝338.3(M+H)。

外消旋-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈

如上所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(10.0g，40.3mmol)被转化为标题化合物(8.0g，56％)，其为白色固体。MS：m/e＝356.5(M+H)。

(R)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈

如上所述，(R)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(峰A，150mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(116mg，54％)，其为白色固体。MS：m/e＝356.5(M+H)。

(S)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈

如上所述，(S)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(峰B，150mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(116mg，54％)，其为白色固体。MS：m/e＝356.5(M+H)。

                            实施例1

外消旋-4-苯基-8-(1-苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

在氩气和0℃下，向外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(400mg，1.2mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(1M THF溶液，3.5mL，3.6mmol)，使所得混合物温热至室温过夜。加入氯化铵溶液(饱和，20mL)使反应物淬灭，产物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。然后将所合并的有机萃取液用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH₄OH(95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(430mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝389.3(M+H)。

                            实施例2

外消旋-4-苯基-8-(1-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(186mg，78％)(采用对甲苯基溴化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝403.6(M+H)。

                            实施例3

外消旋-4-苯基-8-(1-间甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

在氩气和-60℃下，向3-碘甲苯(388mg，1.8mmol)在无水THF(6mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M THF溶液，977μL，2.0mmol)，使所得溶液历经1小时温热至0℃，然后历经10分钟温热至室温。然后将所得溶液滴加至外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中，将溶液于室温搅拌过夜。加入氯化铵溶液(饱和，10mL)使反应物淬灭，产物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。然后将所合并的有机萃取液用盐水洗涤(20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱法用DCM∶MeOH∶NH₄OH(95∶4.5∶0.5)洗脱纯化，得到标题化合物(170mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝403.6(M+H)。

                          实施例4

外消旋-4-苯基-8-(1-邻甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(11mg，5％)(采用2-碘甲苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝403.6(M+H)。

                          实施例5

外消旋-8-[1-(3-氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(146mg，61％)(采用1-氟-3-碘苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝407.5(M+H)。

                          实施例6

外消旋-8-[1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(96mg，38％)(采用1，2-二氟-4-碘苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝425.6(M+H)。

                           实施例7

外消旋-8-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(96mg，38％)(采用1-氯-4-碘苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝423.4(M)。

                       实施例8

外消旋-4-苯基-8-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(169mg，63％)(采用4-碘三氟甲基苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝457.6(M+H)。

                        实施例9

外消旋-4-[1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己基]-苄腈

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(81mg，33％)(采用4-碘苄腈代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝414.5(M+H)。

                        实施例10

外消旋-3-[1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己基]-苄腈

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(77mg，31％)(采用3-碘苄腈代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝414.5(M+H)。

                        实施例11

外消旋-8-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(68mg，27％)(采用4-甲氧基苯基溴化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝437.5(M+H)。

                        实施例12

外消旋-8-[1-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(150mg，61％)(采用3-碘茴香醚代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝419.5(M+H)。

                        实施例13

外消旋-8-[1-(2-甲氧基-苯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(37mg，15％)(采用2-碘茴香醚代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝419.5(M+H)。

                        实施例14

外消旋-4-苯基-8-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(19mg，7％)(采用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝473.5(M+H)。

                        实施例15

外消旋-4-苯基-8-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(115mg，41％)(采用3-(三氟甲氧基)碘苯代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝473.5(M+H)。

                        实施例16

外消旋-4-苯基-8-(1-噻吩-3-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(300mg，0.9mmol)被转化为标题化合物(77mg，22％)(采用3-溴噻吩代替3-碘甲苯)，其为棕色的油。MS：m/e＝395.4(M+H)。

                        实施例17

外消旋-8-联环己基-1-基-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(160mg，0.5mmol)被转化为标题化合物(26mg，14％)(采用环己基氯化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝395.4(M+H)。

                        实施例18

外消旋-8-(1-环戊基-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(160mg，0.5mmol)被转化为标题化合物(46mg，26％)(采用环戊基氯化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝381.5(M+H)。

                        实施例19

外消旋-8-(1-环丙基-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(150mg，0.44mmol)被转化为标题化合物(21mg，12％)(采用环丙基溴化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝353.4(M+H)。

                        实施例20

外消旋-8-(1-异丙基-环己基)-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例14所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(12mg，6％)，其为白色固体。MS：m/e＝355.5(M+H)。

                        实施例21

外消旋-8-[1-(2-甲基-丙烯基)-环己基]-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-1-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(160mg，0.47mmol)被转化为标题化合物(55mg，32％)(采用2-甲基-1-丙烯基溴化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝367.3(M+H)。

                        实施例22

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-对甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例2所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(173mg，73％)，其为白色固体。MS：m/e＝421.4(M+H)。

                        实施例23

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-间甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(100mg，42％)，其为白色固体。MS：m/e＝421.5(M+H)。

                        实施例24

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-邻甲苯基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例4所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(36mg，15％)，其为白色固体。MS：m/e＝421.5(M+H)。

                        实施例25

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(1.0g，2.8mmol)被转化为标题化合物(891mg，75％)(采用4-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁)，其为白色固体。MS：m/e＝425.5(M+H)。

(R)-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例24-rac所述，(R)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(103mg，0.3mmol)被转化为标题化合物(29mg，24％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.5(M+H)。

(S)-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例24-rac所述，(S)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(97mg，0.3mmol)被转化为标题化合物(35mg，30％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.5(M+H)。

                            实施例26

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(3-氟-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例5所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(180mg，75％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.4(M+H)。

                            实施例27

外消旋-8-[1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例6所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(85mg，34％)，其为白色固体。MS：m/e＝443.5(M+H)。

                            实施例28

外消旋-8-[1-(4-氯-苯基)-环己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例7所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(12mg，5％)，其为白色固体。MS：m/e＝441.5(M)。

                            实施例29

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例8所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(114mg，42％)，其为白色固体。MS：m/e＝475.6(M+H)。

                            实施例30

外消旋-4-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己基}-苄腈

如实施例9所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(88mg，36％)，其为白色固体。MS：m/e＝432.6(M+H)。

                            实施例31

外消旋-3-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己基}-苄腈

如实施例10所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(16mg，7％)，其为白色固体。MS：m/e＝432.3(M+H)。

                            实施例32

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例11所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(250mg，0.7mmol)被转化为标题化合物(95mg，31％)，其为白色固体。MS：m/e＝437.5(M+H)。

                            实施例33

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例12所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(250mg，0.7mmol)被转化为标题化合物(95mg，39％)，其为白色固体。MS：m/e＝437.5(M+H)。

                            实施例34

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例14所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(10mg，4％)，其为白色固体。MS：m/e＝491.5(M+H)。

                            实施例35

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例15所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(88mg，32％)，其为白色固体。MS：m/e＝491.5(M+H)。

                            实施例36

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-噻吩-2-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(150mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(93mg，53％)(采用2-碘噻吩代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝413.4(M+H)。

                            实施例37

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(100mg，0.28mmol)被转化为标题化合物(50mg，42％)(采用2-溴-5-甲基噻吩代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝427.6(M+H)。

                            实施例38

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-噻吩-3-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例16所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(150mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(108mg，62％)，其为白色固体。MS：m/e＝413.4(M+H)。

                            实施例39

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-噻唑-2-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(100mg，0.28mmol)被转化为标题化合物(26mg，15％)(采用2-溴噻唑代替3-碘甲苯)，其为白色固体。MS：m/e＝414.4(M+H)。

                            实施例40

外消旋-8-(1-环丙基-环己基)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例19所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(125mg，0.35mmol)被转化为标题化合物(11mg，8％)，其为浅黄色固体。MS：m/e＝371.3(M+H)。

                            实施例41

外消旋-8-(1-环丙基-环己基)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例34所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(13mg，6％)，其为白色固体。MS：m/e＝373.6(M+H)。

                            实施例42

外消旋-8-(1-乙基-环己基)-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例3所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，0.6mmol)被转化为标题化合物(29mg，14％)(采用2-碘吡啶和乙基溴化镁代替3-碘甲苯和异丙基氯化镁)，其为浅棕色固体。MS：m/e＝359.3(M+H)。

                            实施例43

外消旋-4-苯基-8-(4-苯基-四氢-吡喃-4-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-4-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-四氢-吡喃-4-甲腈

a)如结构单元8所述，外消旋4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(150mg，0.65mmol)被转化为标题化合物(70mg，32％)(采用四氢-4H-吡喃-4-酮代替环己酮)，其为黄色泡沫。MS：m/e＝340.3(M+H)。

外消旋-4-苯基-8-(4-苯基-四氢-吡喃-4-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例1所述，外消旋-4-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-四氢-吡喃-4-甲腈(70mg，0.2mmol)被转化为标题化合物(24mg，30％)，其为橙色固体。MS：m/e＝391.3(M+H)。

                        实施例44

4-苯基-8-(3-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-3-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-四氢-吡喃-3-甲腈

a)如实施例43a所述，外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(150mg，0.65mmol)被转化为标题化合物(55mg，25％)(采用二氢-吡喃-3-酮代替四氢-4H-吡喃-4-酮)，其为白色固体。MS：m/e＝340.3(M+H)。

外消旋-4-苯基-8-(3-苯基-四氢-吡喃-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例1所述，外消旋-3-(1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-四氢-吡喃-3-甲腈(54mg，0.16mmol)被转化为标题化合物(20mg，30％)，其为橙色固体。MS：m/e＝391.3(M+H)。

                            实施例45

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(4-苯基-四氢-噻喃-4-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-4-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-四氢-噻喃-4-甲腈

a)向外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(500mg，2.0mmol)和四氢-4H-噻喃-4-酮(300mg，2.6mmol)的搅拌混合物中加入KCN(168mg，2.6mmol)的水(30mL)溶液。将所得混合物于室温剧烈搅拌过夜，滤出所得沉淀，用水和己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(424mg，44％)。MS：m/e＝374.5(M+H)。

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(4-苯基-四氢-噻喃-4-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例1所述，外消旋4-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-四氢-噻喃-4-甲腈(150mg，0.4mmol)被转化为标题化合物(50mg，29％)，其为白色固体。MS：m/e＝425.5(M+H)。

                            实施例46

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[4-(4-氟-苯基)-四氢-噻喃-4-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例25所述，外消旋-4-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-四氢-噻喃-4-甲腈(520mg，1.4mmol)被转化为标题化合物(94mg，15％)，其为白色固体。MS：m/e＝443.5(M+H)。

                            实施例47

外消旋-8-[1-苄基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-1-苄基-4-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-哌啶-4-甲腈

a)如实施例43a所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(300mg，1.6mmol)被转化为标题化合物(650mg，92％)(采用1-苄基-4-哌啶酮代替环己酮)，其为白色固体。MS：m/e＝447.6(M+H)。

外消旋-8-[1-苄基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例25所述，外消旋-1-苄基-4-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-哌啶-4-甲腈(500mg，1.1mmol)被转化为标题化合物(33mg，6％)，其为白色固体。MS：m/e＝516.5(M+H)。

                        实施例48

外消旋-4-苯基-8-(1-苯基-环庚基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-1-[4-(苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环庚烷甲腈

a)如实施例45a所述，外消旋-4-苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(60mg，0.5mmol)被转化为标题化合物(120mg，64％)(采用环庚酮代替环己酮)，其为白色固体。MS：m/e＝352.1(M+H)。

外消旋-4-苯基-8-(1-苯基-环庚基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例1所述，外消旋-1-[4-(苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环庚烷甲腈(100mg，0.28mmol)被转化为标题化合物(41mg，36％)，其为白色固体。MS：m/e＝403.6(M+H)。

                        实施例49

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-苯基-环庚基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环庚烷甲腈

a)如实施例48a所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(300mg，2.7mmol)被转化为标题化合物(488mg，49％)，其为白色固体。MS：m/e＝370.4(M+H)。

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(1-苯基-环庚基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

b)如实施例1所述，外消旋-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环庚烷甲腈(200mg，0.54mmol)被转化为标题化合物(110mg，48％)，其为白色固体。MS：m/e＝421.5(M+H)。

                            实施例50

外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[1-(4-氟-苯基)-环庚基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例25所述，外消旋-1-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环庚烷甲腈(300mg，0.7mmol)被转化为标题化合物(182mg，77％)，其为白色固体。MS：m/e＝439.5(M+H)。

                            实施例51

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-4-(2-硝基-1-对甲苯基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

a)如结构单元7所述，哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(3.15g，12.3mmol)被转化为标题化合物(4.86g，94％)(采用反式-4-甲基-β-硝基苯乙烯代替4-氟-反式-β-硝基苯乙烯)，其为浅棕色泡沫。MS：m/e 419.4(M-H)。

外消旋-1-氧代-4-时甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

b)如结构单元7所述，在Ra-Ni氢化和在甲苯溶液中回流加热的两步法后，外消旋-4-(2-硝基-1-对甲苯基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(4.85g，11.5mmol)被转化为标题化合物(2.46g，62％)。从戊烷中研制后，得到白色固态的标题化合物。MS：m/e 345.4(M+H)。

外消旋-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

c)如结构单元7所述，用DCM中的TFA处理后，外消旋-1-氧代-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.45g，7.1mmol)被转化为标题化合物(1.1g，63％)，其为棕色固体。MS：m/e 245.5(M+H)。

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

d)如结构单元7所述，在包括Strecker和Bruylant反应的两步法后，外消旋4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(350mg，0.1mmol)被转化为标题化合物(68mg，17％)，其为灰白色固体。MS：m/e 403.5(M+H)。

                        实施例52

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例51，7所述，在包括Strecker和Bruylant(采用4-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁)反应的两步法后，外消旋-4-对甲苯基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(350mg，0.1mmol)被转化为标题化合物(93mg，22％)，其为灰白色固体。MS：m/e 421.3(M+H)。

                            实施例53

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-4-[2-硝基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

a)如实施例51a所述，哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.71g，6.6mmol)被转化为标题化合物(2.05g，65％)(采用反式-4-三氟甲基-β-硝基苯乙烯代替4-氟-反式-β-硝基苯乙烯)，其为黄色的油。

外消旋-1-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

b)如实施例51b所述，在Ra-Ni氢化和在含有三乙胺的甲苯溶液中回流加热的两步法后，外消旋-4-[2-硝基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2.04g，4.3mmol)被转化为标题化合物(1.22g，71％)。获得白色泡沫状的标题化合物。MS：m/e 399.3(M+H)。

外消旋-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮1∶1盐酸盐

c)用二烷中的HCl处理后，外消旋-1-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.22g，3.1mmol)被转化为标题化合物(1.03g，100％)，其为白色固体。MS：m/e 299.3(M+H)。

外消旋-1-[1-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈

d)如实施例45a所述，4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮1∶1盐酸盐(974mg，2.9mmol)被转化为标题化合物(863mg，73％)，其为白色固体。MS：m/e 406.3(M+H)。

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

e)如实施例25，7所述，外消旋-1-[1-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈(250mg，0.62mmol)被转化为标题化合物(34mg，12％)，其为白色固体。MS：m/e 475.1(M+H)。

                          实施例54

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

a)如实施例51a所述，哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2.87g，78mmol)被转化为标题化合物(3.8g，78％)(采用1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙烯代替4-氟-反式-β-硝基苯乙烯)，其为浅棕色泡沫。MS：m/e 437.6(M+H)。

外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

b)如实施例51b所述，在Ra-Ni氢化和在含有三乙胺的甲苯溶液中回流加热的两步法后，4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(3.8g，8.7mmol)被转化为标题化合物(750mg，21％)。获得白色泡沫状的标题化合物。MS：m/e 361.6(M+H)。

外消旋-4-(4-氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

c)如实施例51c所述，在用DCM中的TFA处理后，外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.74g，2.1mmol)被转化为标题化合物(328mg，61％)，其为白色固体。MS：m/e 261.3(M+H)。

外消旋-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈

d)如实施例45a所述，4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(300mg，1.2mmol)被转化为标题化合物(270mg，64％)，其为白色固体。MS：m/e 368.4(M+H)。

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

e)如实施例25所述，外消旋-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-环己烷甲腈(250mg，0.68mmol)被转化为标题化合物(104mg，35％)，其为白色固体。MS：m/e 437.4(M+H)。

                        实施例55

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-噻吩-2-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

外消旋4-(2-硝基-1-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

a)如实施例51a所述，哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.66g，10.7mmol)被转化为标题化合物(1.62g，61％)(采用2-(2-硝基乙烯基)噻吩代替4-氟-反式-β-硝基苯乙烯)，其为暗棕色固体。MS：m/e 413.4(M+H)。

外消旋-4-(2-氨基-1-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

b)向4-(2-硝基-1-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(1.5g，3.6mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入锌粉(2g，30.6mmol)，将所得混合物于室温搅拌3小时。然后将混合物用水洗涤，用碳酸钠碱化。产物用乙酸乙酯萃取，然后将所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱纯化，得到标题化合物(403mg，29％)，为浅棕色泡沫。MS：m/e＝399.5(M+NH₄)。

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-噻吩-2-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

c)将4-(2-氨基-1-噻吩-2-基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(400mg，0.97mmol)在含有三乙胺(0.2mL)的甲苯(3mL)中的混合物回流加热5小时，冷却至室温后，蒸发混合物，得到环酰胺[MS：m/e 337.3(M+H)]，然后将其溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL，1.1mmol)，将所得混合物于室温搅拌30分钟。然后将混合物用NaOH(2N)碱化，产物用二氯甲烷萃取，得到胺(76mg，30％)，为棕色泡沫。然后将该产物类似于实施例45a进行处理，得到Strecker产物(75mg，69％)，为棕色的油。MS：m/e＝344.3(M+H)。然后将该产物如实施例1所述处理，得到标题化合物(42mg，52％)，其为浅黄色的油。MS：m/e 395.3(M+H)。

                        实施例56

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮1-硝基-戊-1-烯

a)向丁醛(90.1mL，1mol)在NaHSO₃水溶液(38％，207.5mL，1mol)和水(293mL)中的溶液中加入溶于NaOH(2N，150mL，300mmol)和水(50mL)的硝基甲烷(54.1mL，1mol)中，将所得混合物于43℃搅拌3小时，然后回流加热30分钟。然后将混合物冷却至室温过夜，用HCl(6N)调节pH～4。将产物用乙醚萃取(3×500mL)，然后用水和盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下棕色液体(37.6g，282mmol)。然后将该产物溶于氯仿(100mL)，用乙酰氯(23mL，325mmol)处理，将所得混合物于室温搅拌3小时，然后回流加热30分钟。冷却至室温后，将混合物倒在冰上，用固体NaHCO₃中和。将产物用氯仿萃取(2×200mL)，然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下棕色液体(46.1g，263mmol)。然后将该产物溶于乙酸乙酯(1升)中，然后加入乙酸钠(69.1g，842mmol)，将所得混合物于室温搅48小时。然后过滤混合物，蒸发溶液。然后将残余物在乙醚和水之间分配，水层用乙醚萃取。然后将所合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，剩下棕色液体(46g)。将标题化合物(6.8g，23％)通过蒸汽蒸馏纯化(bp 70℃，8torr)。

外消旋-4-(1-硝基甲基-丁基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯

b)如结构单元7所述，哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(15.3g，59mmol)被转化为标题化合物(21.2g，96％)(采用1-硝基-戊-1-烯代替4-氟-反式-β-硝基苯乙烯)，其为黄色的油。MS：m/e 371.2(M-H)。

外消旋-1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

c)如结构单元7所述，在Ra-Ni氢化和在甲苯溶液中回流的两步法后，外消旋-4-(1-硝基甲基-丁基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(21.2g，57mmol)被转化为标题化合物(11.2g，66％)。用热戊烷研制后，获得白色固态的标题化合物，MS：m/e 297.5(M+H)。

外消旋-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

d)如结构单元7所述，1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(11.2g，38mmol)被转化为标题化合物(6.3g，85％)，其为浅黄色液体。MS：m/e 197.4(M+H)。

外消旋-1-(1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈

e)如结构单元8所述，外消旋-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(4.0g，20mmol)被转化为标题化合物(718mg，12％)，其为白色固体。MS：m/e 304.4(M+H)。

外消旋-8-(1-苯基-环己基)-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例1所述，1-(1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.66mmol)被转化为标题化合物(122mg，52％)，其为白色固体。MS：m/e 355.5(M+H)。

                        实施例57

外消旋-8-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例25所述，外消旋-1-(1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(200mg，0.66mmol)被转化为标题化合物(87mg，35％)，其为白色固体。MS：m/e 373.5(M+H)。

                        实施例58

外消旋-4-丙基-8-(1-噻吩-2-基-环己基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例36所述，外消旋-1-(1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(75mg，0.3mmol)被转化为标题化合物(40mg，45％)，其为白色固体。MS：m/e 361.5(M+H)。

                        实施例59

外消旋-8-[1-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己基]-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

如实施例37所述，外消旋-1-(1-氧代-4-丙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-环己烷甲腈(77mg，0.3mmol)被转化为标题化合物(29mg，31％)，其为白色固体。MS：m/e 375.4(M+H)。

                    片剂制剂(湿法制粒)

制备方法

1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。

2.将颗粒于50℃干燥。

3.将颗粒过适宜的研磨装置。

4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。

                        胶囊制剂

制备方法

1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。

2.加入第4和5项并混合3分钟。

3.填充入适宜胶囊壳中。